Navegando por Palavras-chave "Antimalarials"

Agora exibindo 1 - 2 de 2
  • Imagem de Miniatura
    Item
    Acesso aberto (Open Access)
    Descoberta de novos compostos derivados de cloroquina como candidatos a antimaláricos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-03-21) Peres, Erica Paloma Maso Lopes [UNIFESP]; Aguiar, Anna Caroline Campos [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6217232206685846; https://lattes.cnpq.br/2241425834402728; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Introdução: A malária é uma doença tropical grave, caracterizada por sua alta taxa de mortalidade e morbidade, representando um significativo problema de saúde pública com impacto socioeconômico. O controle da malária enfrenta desafios devido dificuldade no combate ao vetor e à rápida disseminação de linhagens de parasitos resistentes aos antimaláricos convencionais. O surgimento de resistência compromete a eficácia dos tratamentos atuais, tornando a luta contra a malária um desafio cada vez mais complexo sendo de extrema importância a busca por novos candidatos a antimaláricos potentes, de baixo custo e não tóxico ao hospedeiro vertebrado. Objetivo: Avaliar a atividade antiplasmodial e o alvo de ação contra estágios assexuados sanguíneos de 8 novos análogos de cloroquina, utilizando cepa de Plasmodium falciparum sensível e resistentes. Métodos: Realizamos ensaios in vitro para determinar o IC50 dos novos compostos contra as cepas de P. falciparum 3D7 (sensível), Dd2, K1 e SB1 (resistentes), utilizando o ensaio de SBYR Green I. Em seguida, prosseguimos com a avaliação citotóxica, a partir do método de rezarsurina, utilizando linhagens celulares de hepatoma humano (HepG2) e rim embrionário (HEK-293). Após essa fase, examinamos o mecanismo de resistência dos novos análogos de CQ na presença do verapamil, um inibidor de bombas de efluxo de P. falciparum e que está relacionada a resistência aos antimaláricos. Posteriormente, identificamos o vacúolo digestivo de P. falciparum como alvo intracelular dos novos compostos, utilizamos o marcador fluorescente Acridina Orange (AO). Em sequência, selecionamos os compostos 1, 2, 6 e 7 e realizamos ensaios ex vivo contra isolados de campo com P. falciparum e P. vivax circulantes na região amazônica brasileira. Resultados: Os compostos 6 e CEQ foram os mais potentes in vitro, apresentando IC50 de 7 nM e 15 nM, respectivamente, contra a cepa 3D7. Frente às cepas resistentes, os compostos mais potentes foram CEQ e 1 (cepa Dd2) com o IC50 de 30 nM e 75 nM, respectivamente, para a cepa K1, os compostos mais potentes foram 5, 7 e 8 com IC50 de 33 nM à 81 nM e para a cepa SB1 os compostos testados foram 1, 2 e 3 e todos se mostraram potentes com IC50 variando de 10 nM a 89 nM. A resistência cruzada dos compostos foi avaliada comparando seus valores de IC50 tanto para cepa sensível quanto resistentes à cloroquina. Os compostos 1, 2, 5, 7 e 8, não apresentaram índice de resistência cruzada (IRC) nos ensaios in vitro com valores de IRC <5. Os compostos CEQ, 3, 4 e 6 apresentaram IRC moderada a alta com valores de IRC >5. No ensaio com verapamil os compostos testados foram 1, 2, 3, 4 e 6 e foi observado uma redução do IC50, após incubação com verapamil, sugerindo resistência frente a cepa Dd2. Os compostos não se mostraram tóxicos para as células HepG2 e HEK-293. Para os ensaios de identificação do vacúolo digestivo (VD) com o marcador AO, pudemos identificar que ouve interação dos compostos com esta organela á partir da alteração da homeostase iônica, assim como observado para a CQ. Quando avaliamos a potência dos compostos frente aos isolados de campo circulantes em Porto Velho, foi possível observar que estes compostos foram mais potentes contra o P. vivax quando comparado com o P. falciparum, indicando uma baixa sensibilidade a essa espécie. Conclusão: Podemos concluir que esta nova classe de análogos de cloroquina apresentou resultados promissores in vitro, no entanto, não foram ativos contra os isolados circulantes na Amazônia brasileira de P. falciparum.
  • Nenhuma Miniatura disponível
    Item
    Somente Metadadados
    KBE009: An antimalarial bestatin-like inhibitor of the Plasmodium falciparum M1 aminopeptidase discovered in an Ugi multicomponent reaction-derived peptidomimetic library
    (Pergamon-Elsevier Science Ltd, 2017) Gonzalez-Bacerio, Jorge; Maluf, Sarah El Chamy [UNIFESP]; Mendez, Yanira; Pascual, Isel; Florent, Isabelle; Melo, Pollyana Maria Saud [UNIFESP]; Budu, Alexandre [UNIFESP]; Ferreira, Juliana Conrado [UNIFESP]; Moreno, Ernesto; Carmona, Adriana Karaoglanovic [UNIFESP]; Rivera, Daniel G.; Rivero, Maday Alonso del; Gazarini, Marcos Leoni [UNIFESP]
    Malaria is a global human parasitic disease mainly caused by the protozoon Plasmodium falciparum. Increased parasite resistance to current drugs determines the relevance of finding new treatments against new targets. A novel target is the M1 alanyl-aminopeptidase from P. falciparum (PfA-M1), which is essential for parasite development in human erythrocytes and is inhibited by the pseudo-peptide bestatin. In this work, we used a combinatorial multicomponent approach to produce a library of peptidomimetics and screened it for the inhibition of recombinant PfA-M1 (rPfA-M1) and the in vitro growth of P. falciparum erythrocytic stages (3D7 and FcB1 strains). Dose-response studies with selected compounds allowed identifying the bestatin-based peptidomimetic KBE009 as a submicromolar rPfA-M1 inhibitor (K-i = 0.4 mu M) and an in vitro antimalarial compound as potent as bestatin (IC50 = 18 mu M