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    Mecanismo de ação do composto paladaciclo ferroceno 1:2 em modelos celulares de resistência e metástase tumoral
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2016-06-30) Bechara, Alexandre [UNIFESP]; Trindade, Claudia Bincoletto Trindade [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Cancer therapy is one of the major challenges for medicine since 20th century, when the mechanisms of tumor cell biology in cancer development began to be better understood. Although some pharmacological therapeutic strategies can lead to complete remission, the vast majority of cases eventually relapses and develops into distant metastases, making the pharmacological therapeutic of cancer a complexity theme. The comprehensive understanding of the cellular cues and molecular pathways involved in cell death during new drugs development and more effective therapy approaches are needed. Given the above, this study aimed to elucidate the cellular and molecular mechanisms of the palladacycle Ferrocene 1: 2 (PF12) compound, an emerging antitumor drug prototype, on human osteosarcoma (SaOS-2) and murine melanoma (B16F10 Nex2) cells. These cells lines (SaOS-2 and B16F10Nex2) were used as a model for tumor resistance to conventional anticancer therapy and metastasis, respectively. Through in vitro assays, we found that PF12 has a complex cellular mechanism due mainly, its lysosomotropic features. This cellular effect was associated with the presence of the ferrocene group in its molecule. As a result of the PF12 effects on lysosomes, vesicular acids compartments reduction was observed with the release of calcium from lysosomal stores with extravasation of cathepsin B too. Both (calcium and cathepsin B) have emerged as crucial factors in the cytotoxicity of the compound in Saos-2 cells as their inhibition before PF12 exposure decreased PF12-induced Saos-2 cell death. Furthermore, PF12 induced autophagy in these cells, which appears to occur as a response to the induced damage. Nevertheless, we found that PF12 also showed significant antitumor activity in vivo, reducing the number of lung nodules of melanoma cells in mice. In vitro studies with melanoma cells have demonstrated a cytotoxic action in 24 hours incubation and an inhibitory activity on the tumor cells migration and invasion after 1 hour of exposure. It was also observed that both inhibition and induction of autophagy in this cells (B16F10-Nex2 ) enhanced PF12 cytotoxicity. In cell migration process, when autophagy induction was followed by PF12 exposure, B16F10-Nex2 cells migration ability was significantly reduced. In relation to cellular invasion process, autophagy induction increased cell invasiveness, and the associations between autophagy inhibitor with PF12 and autophagy induction followed by PF12 exposure significantly reduced compound's anti-invasiveness activity. Considering all obtained data, we conclude that PF12 shows significant effectiveness as a cytotoxic compound with the capacity to interact with multiple targets, as well as to consider as a possible ant metastatic agent.
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    Novo modelo para o paradoxo de cálcio na transmissão simpática de músculos lisos: papel da via amp cíclico
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2014-12-31) Bergantin, Leandro Bueno [UNIFESP]; Jurkiewicz, Aron Jurkiewicz [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Está bem estabelecido que a redução do influxo de Ca2+ através de canais de Ca2+ voltagem-dependentes do tipo L (VDCC), ou aumento da concentração citosólica de AMPc ([AMPc]c), inibem a atividade contrátil do músculo liso em resposta a transmissores liberados dos nervos simpáticos. Objetivos: Surpreendentemente, neste trabalho observamos que a administração simultânea de bloqueador VDCC (verapamil) e incrementadores de [AMPc]c (rolipram, IBMX e forscolina) potencializou a atividade contrátil de músculo liso de ducto deferente de rato, ao invés de apresentar uma forte inibição. Estes resultados, incluindo o seu papel na transmissão simpática, podem ser considerados como um "paradoxo de cálcio". Métodos/Resultados: Por outro lado, esta potencialização foi atenuada pela redução de [AMPc]c via inibição da adenilil ciclase (SQ 22536) ou pelo esgotamento de armazenagem de Ca2+ no retículo endoplasmático através do bloqueio da recaptação de Ca2+ (tapsigargina). Além disso, a concentração citosólica de Ca2+ ([Ca2+]c) foi avaliada por microscopia de fluorescência em fatias de adrenais, a qual foi significativamente reduzida por verapamil ou por rolipram. Em contraste, a incubação simultânea destes fármacos em fatias adrenais aumentou significativamente [Ca2+ ]c. Este efeito foi atenuado pela tapsigargina. Discussão: Assim, uma redução de [Ca2+ ]c devido ao bloqueio do influxo de Ca2+ através de VDCC poderia estimular a atividade da adenilil ciclase, aumentando [AMPc]c que, em resposta, estimularia a liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático, resultando na liberação de transmissores em nervos simpáticos, e incrementando assim a contração. Conclusões: Em conjunto, nossos resultados sugerem que a interação entre as vias de sinalização celular do Ca2+ e AMPc poderia ser importante na regulação da liberação de transmissores a partir de terminações nervosas, e disfunções dessa interação induzidas por tratamentos farmacológicos poderiam estar envolvidas em efeitos adversos do uso combinado de antihipertensivos e antidepressivos.