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    Acidente vascular cerebral isquêmico após quimioterapia com cisplatina, etoposide e bleomicina: relato de caso
    (Academia Brasileira de Neurologia - ABNEURO, 2003-03-01) Santos, Adrialdo José [UNIFESP]; Malheiros, Suzana Maria Fleury [UNIFESP]; Borges, Lia Raquel Rodrigues [UNIFESP]; Dzik, Carlos [UNIFESP]; Nalli, Darcio G [UNIFESP]; Gabbai, Alberto Alain [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A 20-year-old man with a germ cell tumor who experienced an ischemic stroke as a complication of cisplatin/etoposide/bleomycin based chemotherapy is reported. The previously reported cases are reviewed as well as the different physiopathologic mechanisms associated with vascular toxicity of this regimen.
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    Antagonista do receptor b1 de bradicinina inibe a nefrotoxicidade induzida por cisplatina em modelo de melanoma murino
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2015-12-31) Monteiro, Ana Paula Fernandes da Silva [UNIFESP]; Keller, Alexandre de Castro Keller [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A cisplatina ainda é um dos tratamentos mais utilizados contra diferentes tumores sólidos, sendo seu uso limitado pela nefrotoxicidade e o risco do desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA). Tendo em vista que o receptor de bradicinina B1R já foi associado tanto com a nefrotoxicidade pela cisplatina quanto com o controle da agressividade de tumores, nosso objetivo foi estudar a influência do seu antagonista Lys-(Des-Arg9,Leu8)-bradykinin (LDALBK) em um modelo experimental de quimioterapia com cisplatina. No modelo clássico de LRA por cisplatina, o pré-condicionamento dos animais com LDALBK inibiu tanto a morte das células tubulares quanto a expressão, no tecido renal, de moléculas pró-inflamatórias como o TNF-?, preservando a função renal dos animais. Essa mesma abordagem durante um protocolo de quimioterapia, em animais inoculados com o melanoma murino B16F10, foi capaz de inibir a nefrotoxicidade inerente à cisplatina sem influenciar sua atividade antineoplásica. O tratamento com cisplatina estabilizou o crescimento tumoral, inibindo tanto a mitose celular quanto a formação de vasos, sendo esse mesmo fenômeno observado nos animais pré-condicionados com LDALBK, mostrando que o antagonismo do receptor B1R não influencia o controle tumoral pela quimioterapia. Além da nefrotoxicidade, a cisplatina também age sobre o sistema imunológico, sendo associada com o desenvolvimento de um quadro de imunossupressão. Nesse sentido, observamos que o pré-condicionamento dos animais com o LDALBK preserva a capacidade dos linfócitos T e dos macrófagos de responder in vitro a estimulação via TCR e receptor TLR-4. Portanto, nossos dados indicam que o antagonismo do receptor B1R durante um protocolo de quimioterapia pode ser uma alternativa para melhorar o prognóstico do tratamento.
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    Estudo da participação dos fenômenos de necroptose e apoptose em modelo de lesão renal aguda
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2014-10-31) Tristao, Vivian Regina [UNIFESP]; Monte, Julio Cesar Martins Monte [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A lesão renal aguda tem incidência de 5% em pacientes na UTI, com taxa de mortalidade que varia de 50 a 70%. Está frequentemente associada à injúria nefrotóxica, com consequente morte celular, como apoptose e necroptose. Apoptose é um mecanismo regulado, dependente da ativação de caspases. Por outro lado, necroptose refere-se a uma morte programada, independente de caspases com características morfológicas semelhantes a necrose, que ocorre quando a apoptose é bloqueada por inibidores de caspases. A necroptose como um mecanismo regulado pode ser inibida pela necrostatina-1 que bloqueia a ação da RIP-1, uma molécula desencadeadora desse mecanismo. O presente estudo tem como objetivo avaliar a participação da apoptose e necroptose em modelo de lesão renal aguda, através do bloqueio de ambas as vias. A cisplatina foi utilizada para induzir injúria renal, e para avaliar a participação da apoptose e necroptose foram utilizados os inibidores z-VAD e necrostatina-1. O estudo in vitro foi realizado em células de túbulo proximal humano, enquanto o estudo in vivo foi realizado em camundongos C57BL/6. Os resultados mostram que a z-VAD protegeu as células tubulares da apoptose, diminuindo a atividade de caspase-3 e inibindo moderadamente a produção de óxido nítrico. Contudo, o uso combinado de necrostatina-1 com cisplatina e z-VAD, protegeu as células de um mecanismo não apoptótico, diminuiu significativamente a produção de óxido nítrico e não apresentou efeito na atividade de caspase-3. Em camundongos C57BL/6 a cisplatina induziu lesão renal 72 horas após sua administração, como pode ser observado pela diminuição da taxa de filtração glomerular, pelo aumento nos níveis de creatinina e uréia nitrogenada séricas, pelo aumento na expressão de NGAL e KIM-1 urinários e pela alteração na morfologia renal. A z-VAD reverteu moderadamente essas alterações, enquanto a necrostina-1, quando administrada concomitantemente a cisplatina e a z-VAD, protegeu a função renal, com manutenção da taxa de filtração glomerular e inibição da expressão de NGAL urinário e de RIP-1 no tecido renal. Nossos resultados reiteram que a necroptose é um mecanismo não apoptótico, independente de caspases; sugerindo que essa via seja um importante mecanismo de morte celular envolvido na lesão renal aguda.
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    Papel das células t “natural killer” na modulação da inflamação renal aguda
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2014-10-29) Khaled, Nathalia Amato [UNIFESP]; Keller, Alexandre de Castro Keller [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    O sistema imunológico desempenha um papel importante tanto na fisiologia quanto na patologia de diferentes doenças renais, porém o papel das células T “Natural Killer” (NKT) nesse processo ainda é negligenciado. Essas células constituem uma subpopulação de linfócitos T, cuja principal característica é a seletividade por antígenos lipídicos apresentados pela molécula CD1d. Nesse sentido, nossa hipótese era de que o processo inflamatório renal levaria à expressão de glicolipídeos endógenos, os quais ativariam as células NKT, modulando dessa forma a lesão renal. Utilizando um modelo de insuficiência renal aguda induzida por cisplatina, mostramos que animais Jα18-/-, deficientes em células NKT invariantes (iNKT), e CD1d- /-, deficientes em células iNKT e NKT-tipo II desenvolvem uma doença mais grave em comparação aos camundongos selvagens (wild-type, WT), corroborando a ideia de que as células NKT participam de maneira importante na modulação da doença. Como a reconstituição de animais Jα18 -/- com células iNKT, ao contrário do observado nos animais CD1d/-, reverteu a doença a níveis próximos aos dos animais WT, nossos dados estão de acordo com a hipótese de que a lesão aguda renal induz a expressão, pela molécula CD1d, de antígenos endógenos com atividade antigênica sobre as células NKT. Esses dados são reforçados pelo aumento, no tecido renal, na expressão de transcritos associados à síntese de GD3, GM3 e iGb3, glicolipídeos já descritos como possíveis antígenos endógenos para as células iNKT. Vimos também que esses mesmos transcritos estão aumentados, de forma recoce, no modelo de glomerulonefrite anti-membrana basal glomerular (GNaMBG), o qual representa as manifestações clínicas contradas na doença autoimune humana que leva esse nome. Nesse modelo, novamente, a ausência das células NKT está associada com uma maior severidade da doença em comparação aos animais controle, in dicando a importância dessas células na modulação da inflamação renal crônica. Utilizando um modelo de ativação de células NKT in vitro, mostramos que a presença, no tecido renal, da molécula CD1d é indispensável para a ativação dessas células em resposta à lesão induzida pelo depósito de anticorpos anti-MBG. Portanto, esses dados reforçam o papel das células NKT na modulação da lesão renal e, que a presença de ligantes endógenos expressos pela molécula CD1d desempenham papel importante nesse processo. Concluindo, nossos dados corroboram a ideia de que o processo inflamatório envolvido no desenvolvimento da lesão renal induz a síntese de glicolipídeos endógenos, que de forma ainda desconhecida, modulam a severidade da doença pela ativação de células NKT, de forma CD1d-dependente.
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    O papel das oncoproteínas virais do HPV na resposta quimioterápica de tumores de cabeça e pescoço
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-12-05) Chanes, Giovanna Barbosa [UNIFESP]; Morale, Mirian Galliote [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6470564394319683; https://lattes.cnpq.br/6649298664602011
    Os tumores de cabeça e pescoço são um dos dez principais tipos de câncer. Apresentam três principais fatores de risco para o seu desenvolvimento: o consumo de álcool, o tabagismo e as infecções causadas pelo papilomavírus humano. O HPV é um vírus que possui proteínas capazes de interferir na proliferação celular e na capacidade da célula de responder eficientemente a danos em seu material genético, fatores que são cruciais para a tumorigênese. Há duas oncoproteínas virais em particular que participam desse processo: a E6, capaz de levar a degradação da p53, uma proteína responsável por diferentes funções, sendo a sua principal o reconhecimento de danos no DNA, podendo ativar vias de sinalização que levam ao reparo, a parada de ciclo e se necessário, a apoptose; e a E7, que por sua vez é capaz de levar a degradação da pRb, uma proteína responsável por suprimir a atividade de E2F o responsável por ativar a transcrição de ciclinas que promovem a progressão do ciclo celular. Um dos principais tratamentos para o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço é o uso de quimioterápicos como a cisplatina, sendo que os tumores causados por HPV possuem melhor prognóstico em resposta ao tratamento com essa droga. O presente trabalho analisou os efeitos das oncoproteínas E6 e E7 em quatro linhagens de carcinoma de assoalho de boca (SCC143) que foram transduzidas com os oncogenes virais: uma linhagem controle transduzida com um vetor vazio, uma contendo o oncogene E6, outra com E7 e uma contendo ambos os oncogenes E6E7 provenientes de HPV16, a fim de avaliar as alterações provocadas por estes em resposta ao tratamento com cisplatina através de ensaios de proliferação e migração, viabilidade e da análise da expressão de proteínas presentes em vias de sinalização relacionadas à resposta inflamatória e tumorigênese. Através do experimento de viabilidade celular, foi possível observar a tendência do aumento da sensibilidade do quimioterápico nas linhagens que expressavam as oncoproteínas virais, porém devido aos resultados inconsistentes da proliferação, não foi possível chegar a uma conclusão. Para o experimento de migração observamos a importância do tratamento para reduzir o potencial migratório das células, e que esse parece ser mais efetivo na linhagem contendo E6E7. Em relação a expressão de proteínas da via de imunidade de TLR4, foi observada uma relação entre as linhagens que expressavam a oncoproteína E7 com o aumento da expressão da proteína HMGB1, resultado similar encontra em trabalhos feitos com câncer de colo de útero. Os resultados indicam participação das oncoproteínas em características importantes para tumorigênese, no entanto mais estudos são necessários para esclarecer aspectos moleculares envolvidos nesses efeitos.