Modelagem matemática e computacional do gargalo de transmissão durante o estabelecimento da infecção pelo HIV
Data
2019-08-29
Autores
Furuyama, Taima Naomi 
Orientadores
Janini, Luiz Mario Ramos
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Resumo
Objective: To develop a computational tool that simulates the initial moments of HIV infection in a single host and the viral inoculum development in several hosts. Considering viral rep lication as the most i mpor tant factor, and from a phenotypical analysis, it will be possible to evaluate the viral transmission events and the establishment of the transmitted infections Methods: An in silico model was developed to analyze the t ransmissio n moment and the viral par ticles quality, under a phenotypical approach . The model assigns a quality factor to viral particles, the replication class. This class determines how many viral particles an initial particle can generate, as a progeny, after a re plication cycle. The p roge ny can suffer interferences, like the occurrence of deleterious effects (caused by deleterious mutations, for example) on the viral particles. The probabilities of occurrence for deleterious, neutral or beneficial effect s characte rize the stochastic na ture of the phenotypical model, altering the progeny distribution on the replication classes during viral replication cycles. After the formation and distribution o f viral progenies inside a host, a genetic transmission bott leneck is then generated. This b ottl eneck is represented by an algorithm responsible for simulating the transmission of viral particles to a new host. In this work, it was defined that only 5 vira l particles would be transmitted to a new host, as the genet ic transmi ssion bottleneck. Resu lts: Eight different scenarios were simulated, each one being simulated a thousand times, so that a statistically robust data set could be obtained, resulting in 8 thousand simulations in total. Each scenery simulated 101 pa tients bei ng infected in a linea r ch ain sequence, and each patient had 45 cycles of viral replication, the equivalent to about 100 days of viral evolution. The results show that the higher the fre quency of early transmissions (less cycles of viral replicat ion), the greater the chance of a pe rsistent infection over time. In cases of late transmissions, the viral particles cannot maintain the epidemic. The infections do occur, but the viral inoculum, carrying effects from the suffered mutations, is not capabl e of promo ting a lasting infecti on i n a new host. Therefore, chances of new, successful infections, are lower over transmissions among host that in their late moments of transmission. Conclusion: The HIV transmission moment is a key factor in maintaining t he epidemi c. The model proposed here shows that transmission occurred in the first ~10 days of infection presents higher probabilities of promoting an infection with better transmitter founder vir al particles.
Objetivo Desenvolver uma ferramenta computacional que s imule os momentos iniciais da formação da população viral da infecção pelo HIV em um único i ndiv íduo e o desenvolvimento do inóculo viral em diversos hospedeiros. A partir de uma análise fenotípica, considerando se de modo mais importante a replicação vira l, deverá ser possível avaliar os eventos de transmissão vir al e estab elecimento das novas i nfec ções nos hospedeiros. Métodos Foi desenvolvida uma metodologia in silico para avaliar o momento da transmissão e a qualidade das partículas virais transmitida s, sob um ponto de vista fenotípico. No modelo, atribui se u ma qualida de para as partículas vira is, que é a classe replicativa, a qual determina quantas partículas uma partícula inicial é capaz de gerar, como progênie, após um ciclo de replicação. A progên ie pode sofrer interferências, como a ocorrência de efeitos deletérios (causados por mutaçõe s de letérias, por exemplo) sobre as partículas virais. As probabilidades de ocorrência de efeitos deletérios, neutros e benéficos caracterizam a natureza estocástic a do modelo fenotípico, alterando a distribuição da progênie nas class es replicativas ao lon go d e ciclos de replicação viral. Após a formação e distribuição das progênies virais dentro de um hospedeiro, é gerado o gargalo genético de transmissão. Este garg alo é representado por um algoritmo responsável por simular a transmis são de partículas vira is a um novo hospedeiro. Neste trabalho, foi definida a transmissão de somente 5 partículas virais a um novo hospedeiro, como sendo o gargalo genético de transmissã o. Resultados Foram simulados 8 cenários diferentes, sendo que cada c enário foi simulado mi l ve zes, para que fosse obtido um conjunto estatisticamente robusto de dados, resultando em 8 mil simulações no total. Cada cenário simulou 101 pacientes sendo infe ctados em uma cadeia linear, com cada paciente tendo 45 cicl os de repl icação viral, o equiva lent e a ~100 dias de evolução viral. Os resultados obtidos indicam que quanto maior a frequência de transmissões precoces (menor quantidade de ciclos de replicação viral) maior a chance de a infecção persistir ao longo do te mpo. Em ca sos de transmissões ta rdia s, as partículas virais não são capazes de manter a epidemia. As infecções ocorrem, mas o inóculo viral, contendo os efeitos das mutações sofridas, não é capaz de promover uma infecção duradoura em um novo hospedeiro. As sim, as ch ances de novas infecçõ es b em sucedidas diminuem ao longo das transmissões entre os hospedeiros em momentos tardios de transmissões. Conclusão : O momento da transmissão do HIV é um fator chave na manutenção da epidemia. O modelo aqui proposto dem onstra que as transmissões ocorr idas durante os primeiros ~10 dias de infecção apresentam maior probabilidade de promover uma infecção com melhores partículas virais transmissoras fundadoras.
Objetivo Desenvolver uma ferramenta computacional que s imule os momentos iniciais da formação da população viral da infecção pelo HIV em um único i ndiv íduo e o desenvolvimento do inóculo viral em diversos hospedeiros. A partir de uma análise fenotípica, considerando se de modo mais importante a replicação vira l, deverá ser possível avaliar os eventos de transmissão vir al e estab elecimento das novas i nfec ções nos hospedeiros. Métodos Foi desenvolvida uma metodologia in silico para avaliar o momento da transmissão e a qualidade das partículas virais transmitida s, sob um ponto de vista fenotípico. No modelo, atribui se u ma qualida de para as partículas vira is, que é a classe replicativa, a qual determina quantas partículas uma partícula inicial é capaz de gerar, como progênie, após um ciclo de replicação. A progên ie pode sofrer interferências, como a ocorrência de efeitos deletérios (causados por mutaçõe s de letérias, por exemplo) sobre as partículas virais. As probabilidades de ocorrência de efeitos deletérios, neutros e benéficos caracterizam a natureza estocástic a do modelo fenotípico, alterando a distribuição da progênie nas class es replicativas ao lon go d e ciclos de replicação viral. Após a formação e distribuição das progênies virais dentro de um hospedeiro, é gerado o gargalo genético de transmissão. Este garg alo é representado por um algoritmo responsável por simular a transmis são de partículas vira is a um novo hospedeiro. Neste trabalho, foi definida a transmissão de somente 5 partículas virais a um novo hospedeiro, como sendo o gargalo genético de transmissã o. Resultados Foram simulados 8 cenários diferentes, sendo que cada c enário foi simulado mi l ve zes, para que fosse obtido um conjunto estatisticamente robusto de dados, resultando em 8 mil simulações no total. Cada cenário simulou 101 pacientes sendo infe ctados em uma cadeia linear, com cada paciente tendo 45 cicl os de repl icação viral, o equiva lent e a ~100 dias de evolução viral. Os resultados obtidos indicam que quanto maior a frequência de transmissões precoces (menor quantidade de ciclos de replicação viral) maior a chance de a infecção persistir ao longo do te mpo. Em ca sos de transmissões ta rdia s, as partículas virais não são capazes de manter a epidemia. As infecções ocorrem, mas o inóculo viral, contendo os efeitos das mutações sofridas, não é capaz de promover uma infecção duradoura em um novo hospedeiro. As sim, as ch ances de novas infecçõ es b em sucedidas diminuem ao longo das transmissões entre os hospedeiros em momentos tardios de transmissões. Conclusão : O momento da transmissão do HIV é um fator chave na manutenção da epidemia. O modelo aqui proposto dem onstra que as transmissões ocorr idas durante os primeiros ~10 dias de infecção apresentam maior probabilidade de promover uma infecção com melhores partículas virais transmissoras fundadoras.
Descrição
Citação
FURUYAMA, Taimá Naomi. Modelagem matemática e computacional do gargalo de transmissão durante o estabelecimento da infecção pelo HIV. 2019. 104f. Dissertação (Mestrado em Infectologia) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2019.