Isotretinoína oral para acne
Data
2015-02-25
Autores
Costa, Caroline Sousa 
Orientadores
Riera, Rachel Riera
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Objectives: To assess the efficacy and safety of oral isotretinoin for acne vulgaris. Methods: Systematic review of the literature, conducted at Programa de Pós-Graduação em Saúde Baseada em Evidências, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), and Brazilian Cochrane Centre. Search Methods: until September 30th 2014, we conducted searches in the following electronic databases: ?Cochrane Skin Group Specialised Register?; ?Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)?, The Cochrane Library, Issue 8, 2014; MEDLINE via OVID (since 1946); EMBASE via OVID (since 1974); PsycINFO via OVID (since 1806); LILACS (since 1982). In the databases MEDLINE and EMBASE, we conducted an additional specific search strategy for adverse effects. We also searched ongoing trials in the clinical trials register database. We conducted handsearches in the reference lists of relevant studies and in issues of the scientific journals ?Journal of Investigative Dermatology?, ?Archives of Dermatology?, and ?British Medical Dermatology?, in conference proceedings since 1975 until September 30th 2014. We contacted the pharmaceutical industry and field specialists to identify ongoing trials. Inclusion Criteria: Randomized Controlled Trials (RCTs) comparing oral isotretinoin with itself, placebo or any other active systemic treatment or topical, in patients with the clinical diagnosis of acne vulgaris; non-randomized clinical trials, cohort and case?control studies on serious adverse effects, depression or inflammatory intestinal disease due to oral isotretinoin use for acne. Data collection: Two authors, CSC and EB, independently selected the studies, assessed the methodological quality and extracted the data. A third author, RR, resolved divergences during the process. We contacted by electronic mail authors of included studies for additional information. We collected data of all adverse effects reported in the clinical trials. Results: We included 25 RCTs with parallel design involving 3.247 patients. All studies presented high or unclear risk of bias. The included RCTs compared oral isotretinoin with itself (in alternative dose schedules in comparison with the standard, in different pharmaceutical formulations from the original and in combination with topical agents), placebo and other six therapeutic active options against acne. For all comparisons, the quality of the body of evidence was considered low or very low along throughout different outcomes. Regarding the comparison with oral antibiotics associated to topical agent, the main comparison in the review, the inadequate data reports and the heterogeneity regarding the primary efficacy outcome measurement prevented pooling the results of the three RCTs restricted to severe to moderate acne in the meta-analysis. Based in only one of the RCTs (n = 49), oral isotretinoin was not significantly superior to oral tetracycline associated with topical adapalene regarding the percentage of patients who reached a full cleaning (or 100% of improvement) of inflammatory lesions after 24 weeks of use (RR (risk ratio) 4.17, (95% CI (confidence interval) 0.50 to 34.66) and those who kept no inflammatory lesions on the following 2 months after the end of the treatment (RR 11.44, 95% CI 0.67 to 196.30). Only one serious adverse effect was detected in the analysis of all 25 included RCTs: Stevens-Johnson syndrome in 1 patient that received oral isotretinoin in one of the three RTCs that assessed the main comparison. In the safety primary outcome meta-analysis for the main comparison, from the three RCTs (n = 403), oral isotretinoin was equal to oral antibiotics combined with topical drugs regarding the risk of developing a severe adverse effect (RD (risk difference) 0.00, 95% CI -0.01 to 0.02). With respect to the secondary outcomes of the main comparison: 1- oral isotretinoin was superior (RR 1.22, IC 95% 1.09 a 1.38) to systemic antibiotic associated with topical medications in one RCT (n = 266) and similar (RR 1.08, IC 95%, 0.97 a 1.20) to that association in another RCT (n = 85), regarding the improvement in acne severity assessed by the global physician? assessment at the end on the treatment; 2 ? based on the results from one RCT (n = 49), there was no difference between oral isotretinoin and oral antibiotics associated with topical agents regarding the mean scores obtained on the ?Dermatology Life Quality Index? (DLQI) after the end of 24 weeks of treatment (MD (mean difference) -0.12 score; 95% CI -0.83 to 0.60); 3 ? based on a meta-analysis of extracted data from two RCTs (n = 351), less serious adverse effects were more frequent due to oral isotretinoin (RR 1.69, 95% CI 1.42 to 2.00); 4 ? a meta-analysis from data of three RCTs (n = 403) did not show differences between oral isotretinoin and the combination of a systemic antibiotics with topical agents regarding the global rates of drop-outs (RR 0.68, 95% CI 0.43 to 1.06). Comparing different dosage schedules in one included RCT (n = 60), the daily use of oral isotretinoin in low or conventional dose, significantly reduced more the mean counts of inflammatory lesions after 24 weeks of treatment when compared to the intermittent schedule (MD 3.72 lesions; 95% CI 2.13 to 5.31) and (MD 3.87 lesions; CI 95% 2.31 to 5.43), respectively. The qualitative analysis of four non-randomized prospective studies (n = 643), resulted of additional search focused in severe and rare adverse effects, showed that there is no increase in risk of depression caused by the acne treatment with oral isotretinoin in comparison with other drug therapies. Oral isotretinoin decreased the depression incidence in comparison with topical medications in a nonrandomized clinical trial (n = 78). Three retrospective study (n = 58.163), all cross-over study designs, presented conflicting results regarding the higher risk of depressive outcomes with the use of oral isotretinoin for acne, if compared to therapy with other drugs. We considered the body of evidence from non-randomized studies, prospective and retrospectives, as very low quality. Still in the additional search for non-randomized studies, we did not find direct evidence (regarding the studied population) regarding the use of oral isotretinoin in acne vulgaris and the occurrence of inflammatory bowel disease. Conclusion: Due to considerable limitations of applicability and quality of evidence, it was not possible to draw a precise and definite conclusion regarding the superior efficacy of oral isotretinoin in relation to the association of oral antibiotics with topical medications in moderate to severe acne. The risk of severe adverse effects seem to be no different within interventions, but the less serious adverse effects significantly happen more within patients treated with oral isotretinoin. Regarding the different oral isotretinoin dose schedules, daily administration in low or standard dose seems to be more efficacious than the intermittent use; however, the low quality of the evidence makes it unlikely to draw a conclusion without uncertainties. The association of oral isotretinoin with severe depressive outcomes, when compared to other acne treatments, remains still little clear and unlikely, based in a body of evidence with serious limitations of design and quality.
Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança da isotretinoína oral para a acne vulgar. Métodos: Revisão sistemática da literatura realizada no Programa de Pós-graduação em Saúde Baseada em Evidências da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e no Centro Cochrane do Brasil. Métodos de busca: até 30de setembro de 2014, realizamos pesquisas nas seguintes bases de dados eletrônicas: ?Cochrane Skin Group Specialised Register?; ?Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)?, na Biblioteca Cochrane, volume 8, 2014; MEDLINE via OVID (a partir de 1946); EMBASE via OVID (a partir de 1974); PsycINFO via OVID (a partir de 1806); LILACS (a partir de 1982). Nas bases de dados MEDLINE e EMBASE, executamos adicionalmente uma estratégia de busca específica para efeitos adversos. Também buscamos por estudos em andamento nas bases de dados de registro de ensaios clínicos. Fizemos busca manual nas listas de referências dos estudos relevantes e em volumes das revistas científicas ?Journal of Investigative Dermatology?, ?Archives of Dermatology?, e ?British Journal of Dermatology?, que continham anais de congressos, de 1975 até 30 de Setembro de 2014. Entramos em contato com a indústria farmacêutica e com especialistas da área para a localização de estudos em andamento. Critério de inclusão: Ensaios clínicos randomizados (ECRs) que comparassem a isotretinoína oral com ela mesma, em diferentes doses ou esquemas terapêuticos, ou com placebo ou qualquer outro tratamento ativo sistêmico ou tópico, em pacientes com diagnóstico clínico de acne vulgar. Ensaios clínicos não randomizados, coortes e estudos do tipo caso-controle que avaliassem a ocorrência de efeitos adversos graves, depressão ou doença inflamatória intestinal devido ao uso da isotretinoína oral em pacientes com acne vulgar. Coleta de dados: Dois autores, de modo independente, selecionamos os estudos, extraímos os dados e avaliamos a qualidade metodológica. As divergências durante o processo foram resolvidas por um terceiro autor. Entramos em contato, por meio de correio eletrônico, com os autores dos estudos incluídos para informações adicionais. Coletamos dados acerca de todos os efeitos adversos relatados nos ensaios clínicos. Resultados: Incluímos 25 ECRs com desenho paralelo, que envolveram 3.247 pacientes. Todos os estudos apresentaram risco alto ou incerto de viés metodológico. Os ECRs incluídos compararam a isotretinoína oral com ela mesma (em esquemas posológicos alternativos ao convencional, em formulações farmacêuticas diferentes da original e em combinação com agentes tópicos), placebo e com outras seis opções terapêuticas ativas contra a acne. Para todas as comparações, a qualidade da evidência foi considerada baixa ou muito baixa para os diferentes desfechos. Isotretinoina oral versus Quanto à comparação com antibiótico oral associado a agente tópico (principal comparação desta revisão): a falta de relato adequado dos dados e a heterogeneidade quanto à aferição do desfecho primário de eficácia impediram o agrupamento dos resultados dos três ECRs, restritos à acne moderada a grave, em metanálises. Com base em apenas um ECR (n = 49), a isotretinoína oral não foi estatisticamente superior à tetraciclina oral associada ao adapaleno tópico quanto à porcentagem de pacientes que atingiram um clareamento completo (ou 100% de melhora) das lesões inflamatórias após 24 semanas de uso (RR (risco relativo) = 4,17, IC (intervalo de confiança) 95% = 0,50 a 34,66) e que se mantiveram sem lesões inflamatórias nos dois meses posteriores ao término do tratamento (RR = 11,44, IC 95% = 0,67 a 196,30). Somente um efeito adverso grave foi detectado para esta comparação: um caso de síndrome de Stevens-Johnson em um paciente que recebeu isotretinoína oral A isotretinoína oral foi semelhante ao antibiótico oral combinado com medicamentos tópicos quanto ao risco de surgimento de efeitos adversos graves (DR (diferença de risco) = 0,00, IC 95% = -0,01 a 0,02) (três ECRs, 403 participantes). Com relação aos desfechos secundários na comparação principal: 1 ? a isotretinoína oral foi superior (RR = 1,22, 95% IC = 1,09 a 1,38) ao antibiótico sistêmico associado a medicações tópicas em um ECR (n = 266) e semelhante a esta associação (RR = 1.08, IC 95% = 0.97 a 1,20) em outro ECR (n = 85) quanto ao desfecho melhora da gravidade da acne medida pela avaliação global do dermatologista ao isotretinoína oral e antibiótico oral associado a agentes tópicos quanto à média dos escores obtidos no ?Dermatology Life Quality Index (DLQI)? após o término das 24 semanas de tratamento (DM (diferença de média) = -0.12 escore,IC 95% = -0,83 a 0,60); 3 ? conforme metanálise de dados extraídos de dois ECRs (n = 351), efeitos adversos menos graves foram mais frequentes devido à isotretinoína oral (RR = 1.69, IC 95% = 1,42 a 2,00); 4 ? a metanálise de dados provenientes de três ECRs (n = 403) não demonstrou diferenças entre a isotretinoína oral e a combinação de antibiótico sistêmico com agentes tópicos quanto às taxas globais de perdas do estudo (RR = 0,68, IC 95% = 0,43 a 1,06). Na comparação de diferentes esquemas posológicos em um ECR incluído (n = 60), o uso diário da isotretinoína oral, tanto em dose baixa quanto convencional, reduziu significativamente mais a contagem média de lesões inflamatórias, após 24 semanas de tratamento, quando comparado ao regime intermitente (DM = 3,72 lesões, IC 95% = 2,13 a 5,31) e (DM = 3,87 lesões, IC 95% = 2,31 a 5,43), respectivamente. A análise qualitativa de quatro estudos prospectivos não-randomizados (n = 643), resultantes da pesquisa adicional com foco em efeitos adversos graves e raros, mostrou não haver aumento do risco de depressão pelo tratamento da acne com a isotretinoína oral na comparação com outras terapias medicamentosas. A isotretinoína oral diminuiu a incidência de depressão na comparação com medicações tópicas em um ensaio clínico não-randomizado (n = 78). Três estudos retrospectivos (n = 58.163), todos com desenho do tipo ?crossover?, apresentaram resultados conflitantes acerca do maior risco de desfechos depressivos com o uso da isotretinoína oral para a acne, se comparado à terapia com outras drogas. Consideramos a qualidade do conjunto de evidência proveniente dos estudos não-randomizados, prospectivos e retrospectivos, muito baixa. Ainda na busca adicional em estudos não-randomizados, não foram encontradas evidências diretas (quanto à população estudada) acerca do uso da isotretinoína oral na acne vulgar e a ocorrência de doença inflamatória intestinal. Conclusões: Devido a limitações consideráveis de aplicabilidade e qualidade da evidência, não foi possível uma conclusão precisa e definitiva acerca da eficácia superior da isotretinoína oral em relação à associação de antibiótico oral com medicações tópicas na acne moderada a grave. O risco de efeitos adversos graves parece não diferir entre as comparações estudadas, mas os efeitos adversos menos graves foram mais frequentes entre os pacientes tratados com isotretinoína oral. Quanto a diferentes esquemas posológicos da isotretinoína oral, a administração diária, em dose baixa ou convencional, mostrou-se mais eficaz que o uso intermitente; porém, a qualidade baixa da evidência torna improvável uma conclusão sem incertezas. A associação da isotretinoína oral com desfechos depressivos graves, quando comparada a outros tratamentos para a acne, permanece ainda pouco esclarecida e improvável, baseada em conjunto de evidência com sérias limitações de desenho e qualidade.
Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança da isotretinoína oral para a acne vulgar. Métodos: Revisão sistemática da literatura realizada no Programa de Pós-graduação em Saúde Baseada em Evidências da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e no Centro Cochrane do Brasil. Métodos de busca: até 30de setembro de 2014, realizamos pesquisas nas seguintes bases de dados eletrônicas: ?Cochrane Skin Group Specialised Register?; ?Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)?, na Biblioteca Cochrane, volume 8, 2014; MEDLINE via OVID (a partir de 1946); EMBASE via OVID (a partir de 1974); PsycINFO via OVID (a partir de 1806); LILACS (a partir de 1982). Nas bases de dados MEDLINE e EMBASE, executamos adicionalmente uma estratégia de busca específica para efeitos adversos. Também buscamos por estudos em andamento nas bases de dados de registro de ensaios clínicos. Fizemos busca manual nas listas de referências dos estudos relevantes e em volumes das revistas científicas ?Journal of Investigative Dermatology?, ?Archives of Dermatology?, e ?British Journal of Dermatology?, que continham anais de congressos, de 1975 até 30 de Setembro de 2014. Entramos em contato com a indústria farmacêutica e com especialistas da área para a localização de estudos em andamento. Critério de inclusão: Ensaios clínicos randomizados (ECRs) que comparassem a isotretinoína oral com ela mesma, em diferentes doses ou esquemas terapêuticos, ou com placebo ou qualquer outro tratamento ativo sistêmico ou tópico, em pacientes com diagnóstico clínico de acne vulgar. Ensaios clínicos não randomizados, coortes e estudos do tipo caso-controle que avaliassem a ocorrência de efeitos adversos graves, depressão ou doença inflamatória intestinal devido ao uso da isotretinoína oral em pacientes com acne vulgar. Coleta de dados: Dois autores, de modo independente, selecionamos os estudos, extraímos os dados e avaliamos a qualidade metodológica. As divergências durante o processo foram resolvidas por um terceiro autor. Entramos em contato, por meio de correio eletrônico, com os autores dos estudos incluídos para informações adicionais. Coletamos dados acerca de todos os efeitos adversos relatados nos ensaios clínicos. Resultados: Incluímos 25 ECRs com desenho paralelo, que envolveram 3.247 pacientes. Todos os estudos apresentaram risco alto ou incerto de viés metodológico. Os ECRs incluídos compararam a isotretinoína oral com ela mesma (em esquemas posológicos alternativos ao convencional, em formulações farmacêuticas diferentes da original e em combinação com agentes tópicos), placebo e com outras seis opções terapêuticas ativas contra a acne. Para todas as comparações, a qualidade da evidência foi considerada baixa ou muito baixa para os diferentes desfechos. Isotretinoina oral versus Quanto à comparação com antibiótico oral associado a agente tópico (principal comparação desta revisão): a falta de relato adequado dos dados e a heterogeneidade quanto à aferição do desfecho primário de eficácia impediram o agrupamento dos resultados dos três ECRs, restritos à acne moderada a grave, em metanálises. Com base em apenas um ECR (n = 49), a isotretinoína oral não foi estatisticamente superior à tetraciclina oral associada ao adapaleno tópico quanto à porcentagem de pacientes que atingiram um clareamento completo (ou 100% de melhora) das lesões inflamatórias após 24 semanas de uso (RR (risco relativo) = 4,17, IC (intervalo de confiança) 95% = 0,50 a 34,66) e que se mantiveram sem lesões inflamatórias nos dois meses posteriores ao término do tratamento (RR = 11,44, IC 95% = 0,67 a 196,30). Somente um efeito adverso grave foi detectado para esta comparação: um caso de síndrome de Stevens-Johnson em um paciente que recebeu isotretinoína oral A isotretinoína oral foi semelhante ao antibiótico oral combinado com medicamentos tópicos quanto ao risco de surgimento de efeitos adversos graves (DR (diferença de risco) = 0,00, IC 95% = -0,01 a 0,02) (três ECRs, 403 participantes). Com relação aos desfechos secundários na comparação principal: 1 ? a isotretinoína oral foi superior (RR = 1,22, 95% IC = 1,09 a 1,38) ao antibiótico sistêmico associado a medicações tópicas em um ECR (n = 266) e semelhante a esta associação (RR = 1.08, IC 95% = 0.97 a 1,20) em outro ECR (n = 85) quanto ao desfecho melhora da gravidade da acne medida pela avaliação global do dermatologista ao isotretinoína oral e antibiótico oral associado a agentes tópicos quanto à média dos escores obtidos no ?Dermatology Life Quality Index (DLQI)? após o término das 24 semanas de tratamento (DM (diferença de média) = -0.12 escore,IC 95% = -0,83 a 0,60); 3 ? conforme metanálise de dados extraídos de dois ECRs (n = 351), efeitos adversos menos graves foram mais frequentes devido à isotretinoína oral (RR = 1.69, IC 95% = 1,42 a 2,00); 4 ? a metanálise de dados provenientes de três ECRs (n = 403) não demonstrou diferenças entre a isotretinoína oral e a combinação de antibiótico sistêmico com agentes tópicos quanto às taxas globais de perdas do estudo (RR = 0,68, IC 95% = 0,43 a 1,06). Na comparação de diferentes esquemas posológicos em um ECR incluído (n = 60), o uso diário da isotretinoína oral, tanto em dose baixa quanto convencional, reduziu significativamente mais a contagem média de lesões inflamatórias, após 24 semanas de tratamento, quando comparado ao regime intermitente (DM = 3,72 lesões, IC 95% = 2,13 a 5,31) e (DM = 3,87 lesões, IC 95% = 2,31 a 5,43), respectivamente. A análise qualitativa de quatro estudos prospectivos não-randomizados (n = 643), resultantes da pesquisa adicional com foco em efeitos adversos graves e raros, mostrou não haver aumento do risco de depressão pelo tratamento da acne com a isotretinoína oral na comparação com outras terapias medicamentosas. A isotretinoína oral diminuiu a incidência de depressão na comparação com medicações tópicas em um ensaio clínico não-randomizado (n = 78). Três estudos retrospectivos (n = 58.163), todos com desenho do tipo ?crossover?, apresentaram resultados conflitantes acerca do maior risco de desfechos depressivos com o uso da isotretinoína oral para a acne, se comparado à terapia com outras drogas. Consideramos a qualidade do conjunto de evidência proveniente dos estudos não-randomizados, prospectivos e retrospectivos, muito baixa. Ainda na busca adicional em estudos não-randomizados, não foram encontradas evidências diretas (quanto à população estudada) acerca do uso da isotretinoína oral na acne vulgar e a ocorrência de doença inflamatória intestinal. Conclusões: Devido a limitações consideráveis de aplicabilidade e qualidade da evidência, não foi possível uma conclusão precisa e definitiva acerca da eficácia superior da isotretinoína oral em relação à associação de antibiótico oral com medicações tópicas na acne moderada a grave. O risco de efeitos adversos graves parece não diferir entre as comparações estudadas, mas os efeitos adversos menos graves foram mais frequentes entre os pacientes tratados com isotretinoína oral. Quanto a diferentes esquemas posológicos da isotretinoína oral, a administração diária, em dose baixa ou convencional, mostrou-se mais eficaz que o uso intermitente; porém, a qualidade baixa da evidência torna improvável uma conclusão sem incertezas. A associação da isotretinoína oral com desfechos depressivos graves, quando comparada a outros tratamentos para a acne, permanece ainda pouco esclarecida e improvável, baseada em conjunto de evidência com sérias limitações de desenho e qualidade.
Descrição
Citação
COSTA, Caroline Sousa. Isotretinoína oral para acne. 2015. 211 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.