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    Caracterização farmacológica da Crotamina sintética como antitumoral em modelos de melanoma in vivo. Otimização da atividade neoplásica com uso de adjuvantes
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2020-05-28) Porta, Lucas De Carvalho [UNIFESP]; Hayashi, Mirian Akemi Furuie [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo
    Toxins are of great scientific interest, mainly due to their possible use for therapeutic purposes as drugs, or as a structural model for its development. Crotamine, which is one of the most abundant toxins present in the rattlesnake venom, can penetrate cells, with special specificity and cytotoxic activity against active proliferating cells. Daily treatment of animal models of melanoma, with crotamine administered through intraperitoneal or oral routes, showed a significant remission of tumor growth such as an increase in survival of the treated animals. In order to continue and improve the anti-tumor treatment with crotamine, the present work consisted to show the use of crotamine obtained by chemical synthesis, associated with thioridazine or with silica nanoparticles in the therapy of animal models of melanoma, such as the evaluation of treatment-related toxicity through the administration of these associated compounds in isolated skeletal muscle or with high doses injections in vivo. The remission of tumor growth in vivo was evaluated comparing these associations/formulations with the effect of native crotamine alone, suggesting that, although significant toxicity has been observed in the treatment with crotamine associated with thioridazine, which is not due to local effect, it is feasible to decrease the amount of crotamine needed for anti-tumor treatment.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Uso da crotamina, uma toxina isolada da peçonha da cascavel crotalus durissus terrificus, na terapia da disfunção renal
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-03-23) Campeiro, Joana Darc [UNIFESP]; Hayashi, Mirian Akemi Furuie [UNIFESP]; van den Born, Jacob C; http://lattes.cnpq.br/5559309395232147; http://lattes.cnpq.br/2162453181804067
    A doença renal crônica é um importante problema de saúde pública, que afeta em torno de 10% da população mundial e que determina aproximadamente 1 milhão de mortes por ano, devido principalmente à falta de acesso ao tratamento adequado especialmente em países de baixa renda. A perda da função renal está frequentemente associada à fibrose túbulo-intersticial, e as células epiteliais do túbulo proximal (CETPs) desempenham um papel crucial para a sua progressão. Embora as abordagens existentes sejam eficazes para o retardo desta doença renal terminal, ainda não há cura para a fibrose renal, possivelmente porque os tratamentos atuais atuem principalmente a nível vascular e glomerular, mas não a nível tubular. Neste projeto, propomos estudar estratégias de intervenção específicas para as CETPs, visando modular a expressão de genes específicos e/ou de proteínas terapêuticas que possam retardar a perda da função renal. Mais especificamente, propomos avaliar a viabilidade de uso da crotamina como vetor de transporte direcionado para a terapia de disfunções renais. A crotamina é um polipeptídeo célula penetrante originalmente isolado da peçonha da cascavel Crotalus durissus terrificus, que é internalizada por diversos tipos celulares e com capacidade comprovada de transportar genes para o interior das células in vitro e in vivo. Neste projeto demonstramos que a injeção intraperitoneal (IP) em camundongos saudáveis leva a um acúmulo preferencial da crotamina nos rins, mais especificamente nas CETPs. Demonstramos ainda a ausência de efeitos tóxicos evidentes após o tratamento prolongado por via IP com baixas doses da crotamina (1 μg/animal/dia), por até 21 dias, visto que não foram observadas alterações significativas na massa corpórea, nos marcadores bioquímicos de função renal e nas análises histopatológicas dos tecidos de animais tratados comparados aos controles que receberam veículo. Foi demonstrado pela primeira vez aqui o potencial de uso da crotamina como um carreador não-viral de moléculas terapêuticas para o tratamento de disfunções renais, já que o complexo formado pela crotamina-siRNA (do inglês, small interfering RNA) mostrou-se resistente à degradação por nucleases e com especificidade e internalização seletiva pelas CETPs tanto in vitro quanto in vivo, como demonstrado para a crotamina livre não-complexada também. Adicionalmente o complexo crotamina-siRNA para sindecan-1 suprimiu eficientemente a expressão do proteoglicano sindecan-1, que é super-expresso nos túbulos proximais em condições de lesão renal, contribuindo então para a ativação da via alternativa do sistema complemento e levando à fibrose tubulointersticial. A supressão direcionada de sindecan-1 em CETPs pode potencialmente reduzir a ativação do processo inflamatório e a progressão da injúria renal. Portanto, os resultados aqui apresentados nos permitem sugerir que a viabilidade do emprego in vivo do complexo crotamina-siRNA pode abrir novos caminhos para a terapia gênica direcionada para doenças renais, mais precisamente, em tubulopatias.