Navegando por Palavras-chave "Deidrodieugenol"
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- ItemSomente MetadadadosAvaliação do efeito do Deidrodieugenol extraído das folhas de Nectandra leucantha (Lauraceae) em modelo experimental de asma grave(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2020-04-17) Ponci, Vitor [UNIFESP]; Lago, João Henrique Ghilardi [UNIFESP]; Universidade Federal de São PauloAsthma is a chronic disease with high global prevalence, affecting around 235 million people around the globe. In Brazil, a 10% prevalence is estimated, with approximately 2.500 deaths per year, according to DATASUS national database. Asthma control is based on corticosteroid therapy, however portions of asthmatic patients do not respond well to this treatment, originating the difficult-to-control severe asthma phenotype. These patients have elevated airway hyperresponsiveness, higher frequency of exacerbations and remodeling and are responsible for a significant portion of total healthcare costs with asthma due to hospitalizations, specially the mixed-granulocytic endotype. For this endotype of asthma, there is a significant contribution of neutrophils, besides the elevated concentration of eosinophils as well and no specific therapy available. The aim of this study was to isolate, from the leaves of Nectandra leucantha, the neolignoid dehydrodieugenol, which structure was defined through nuclear magnetic resonance and mass spectra analysis, allied with the validation of a synthetic approach for the acquisition of dehydrodieugenol from eugenol as starting material to evaluate its antiasthmatic potential in a mice model of mixed-granulocytic asthma. Dehydrodieugenol was administered intraperitoneally in three different regimen doses (10 mg/kg for 8 days, 10 mg/kg for 4 days and 20 mg/kg for 4 days) in ovalbumin-sensitized BALB/C male mice in order to find the most efficacious dose regimen to further evaluate its potential regarding improvement in lung function and inflammatory parameters in comparison to positive control dexamethasone (5 mg.kg-1, i.p.). Based on dose-response analysis, dehydrodieugenol (20 mg.kg–1) for 4 days of treatment was the only dose regimen that resulted in significant reduction on both eosinophils (ΔBISxOVA=6,09.104/mL; P<0,05) and neutrophils (ΔBISxOVA=2,40.104/mL; P<0,001) on bronchoalveolar lavage fluid in ovalbuminsensitized mice with no statistically difference from dexamethasone (P>0,05). As for lung function parameters, dehydrodieugenol (20 mg.kg–1) significantly reduced airway (ΔRawBISxOVA = 1,67 cmH2O.s/mL, P<0,05) and tissue (ΔGtis BISxOVA = 4,60 cmH2O.s/mL; P<0,05) resistance in comparison to ovalbumin group, with similar efficacy to positive control dexamethasone. Airway hyperresponsiveness to intravenous methacholine was reduced with dehydrodieugenol but was inferior to dexamethasone in higher doses. No changes were observed on elastance in any group. Dehydrodieugenol showed good overall safety profile, without any deaths or concerns observed during the protocol and no change in liver, thymus or spleen mass compared to saline control group. Moreover, its production has low costs and few steps, making it possible to produce in larger scales. Thus, dehydrodieugenol (20 mg.kg–1) showed great antiasthmatic potential for the treatment of mixed-granulocytic asthma, for the substitution or combination therapy with corticosteroids, in order to reduce the risk of adverse events related to its chronic use, and can be obtained in few steps through the chemical preparation from eugenol.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Avaliação do efeito do deidrodieugenol no remodelamento pulmonar em modelo experimental de inflamação crônica das vias aéreas(Universidade Federal de São Paulo, 2022-01-28) Santos, Silvana Silva [UNIFESP]; Prado, Carla Máximo [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1740478426977844; http://lattes.cnpq.br/9946019956794822; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Introdução: A asma é uma doença crônica caracterizada por inflamação crônica, hiperresponsividade brônquica e remodelamento de vias aéreas. Embora o tratamento recomendado seja o uso de corticosteroides inalatórios associado a broncodilatadores de longa duração, nem sempre estes tratamentos são eficazes ou atuam revertendo o processo de remodelamento pulmonar, que pode levar a redução da função pulmonar ao longo dos anos. Neste sentido, foi demostrado que o deidrodieugenol, um composto fenólico dímero do eugenol, tem efeito importante na redução da inflamação de vias aéreas em modelo experimental de asma. Entretanto, pouco se sabe do efeito deste composto fitoquímico nas alterações estruturais que ocorrem no pulmão. Objetivos: Avaliar se o eugenol e o deidrodieugenol reduzem inflamação e remodelamento pulmonar em modelo experimental de asma. Metodologia: Foi utilizado tecido pulmonar de animais submetidos a inalação com salina (grupo controle - SAL) ou ovoalbumina tratado com veículo (OVA), com eugenol (EUG) ou deidrodieugenol (DHDE) em protocolo de 29 dias. Foi realizada, em lâminas histológicas, a contagem de células inflamatórias linfomononucleares (LMN) e polimorfonucleares (PMN), além de imunohistoquímica para TNF-α, IL-4, IL-10, IL-13 e IL-17 por área em vias aéreas, espaço peribroncovascular e parênquima pulmonar e coloração de Picrosirius para avaliação da deposição de fibras colágenas nas mesmas áreas, utilizando microscópio óptico pela técnica de contagem de pontos e retas. Resultados: Houve aumento da densidade de células inflamatórias em vias aéreas, espaço peribroncovascular e parênquima pulmonar (LMN p<0,01, p<0,0001 e p<0,001, respectivamente e PMN p<0,0001 para todas as comparações) no grupo OVA em relação ao SAL. A administração de EUG (LMN: p<0,01, p<0,0001 e p<0,0001; PMN: p<0,0001, p<0,0001 e p<0,001) e DHDE (LMN: p<0,05, p<0,0001 e p<0,0001; PMN: p<0,0001, p<0,0001 e p<0,001) reduziu a densidade de células inflamatórias nas três regiões avaliadas. Houve aumento de células positivas para IL-4 , IL-17 e TNF-α nas três porções analisadas no grupo OVA em relação ao SAL (IL-4: p<0,001; p<0,001 e p<0,001; IL-17: p<0,0001; p<0,0001 e p<0,001 respectivamente, e TNF-α: p<0,0001 para todas as regiões) e os tratamentos com EUG (IL-4: p<0,01; p<0,01 e p<0,001; IL-17: vias aéreas p<0,001 e espaço peribroncovascular p<0,0001 e TNF-α: p<0,0001; p<0,0001 e p<0,001) e DHDE (IL-4: p<0,001; p<0,001 e p<0,001; IL-17: p<0,01; p<0,0001 e p<0,01 e TNF-α: p<0,0001; p<0,0001 e p<0,001 respectivamente) reduziram estas respostas. Houve aumento de células positivas para IL-13 no grupo OVA em comparação ao SAL em parênquima pulmonar (p<0,05) e apenas o tratamento com DHDE (p<0,05) reduziu esta resposta. A quantificação de fibras colágenas demonstrou aumento na deposição destas fibras colágenas em vias aéreas (p<0,0001) e no parênquima pulmonar (p<0,01) em animais OVA em relação a SAL e ambos os tratamentos com EUG (p<0,0001; (p<0,001) e com DHDE (p<0,0001; p<0,01) foram efetivos na redução desta resposta. Conclusão: O eugenol e o deidrodieugenol foram eficazes na redução da inflamação e da expressão de citocinas Th1, Th2 e Th17 assim como reduziram o processo de remodelamento pulmonar em modelos experimental de inflamação crônica de vias aéreas, sugerindo potencial futuro destes compostos no tratamento da asma.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Avaliação dos mecanismos de ação dos compostos sakuranetina, eugenol e bis-eugenol na atenuação das alterações pulmonares em modelo de asma experimental(Universidade Federal de São Paulo, 2019-03-28) Santana, Fernanda Paula Roncon [UNIFESP]; Prado, Carla Maximo [UNIFESP]; Lago, João Henrique Ghilardi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/2325513222088331; http://lattes.cnpq.br/1740478426977844; http://lattes.cnpq.br/0335008572194595Os avanços na fisiopatologia e a melhora do tratamento da asma ainda não foram suficientes para reduzir a alta prevalência, e principalmente a elevada morbidade e os altos custos gerados para o Sistema Único de Saúde. Muitos pacientes, em especial os que tem asma grave, não respondem ao tratamento convencional. Embora uma gama de novas substâncias venha sendo estudadas para o tratamento da asma, pouco se sabe sobre os exatos mecanismos de ação e possíveis efeitos adversos destes compostos na redução da inflamação pulmonar, o que é essencial para que possa ser um dia utilizado na clínica. Assim, os objetivos do presente estudo foram: 1. Avaliar os mecanismos de ação envolvidos no efeito anti-inflamatório da sakuranetina, isolada das partes aéreas de Baccharis retusa (Asteraceae) em modelo experimental de inflamação crônica alérgica de vias aéreas; 2. Avaliar os efeitos antiinflamatórios e os mecanismos de ação do eugenol e de seu dímero, bis-eugenol, em modelo experimental de inflamação crônica alérgica de vias aéreas. Para tanto, animais foram submetidos a exposições à ovoalbumina (OVA) ou salina intraperitoneal (dias 0 e 14) e inalatória (dias 22, 24, 26 e 28). O tratamento com sakuranetina, eugenol, bis-eugenol, dexametasona ou veículo foi administrado por 8 dias consecutivos a partir do 22o dia. No dia 28, os animais foram anestesiados, coletado o lavado broncoalveolar e o pulmão. Nos animais tratados com eugenol e deidrodieugenol foi avaliado a função pulmonar. Foram avaliadas, por ELISA e Western Blotting, as citocinas e a vias da MAPK, da JAK2/STAT3/SOCS3 e o VAChT, um componente do sistema colinérgico. Possíveis alterações patológicas no fígado dos animais e os efeitos in vitro destes compostos em macrófagos RAW 264,7 também foram elucidados. A sakuranetina atenuou a inflamação pulmonar por inibição da fosforilação de STAT3, da MAPK e de IL-17, além de reduzir os níveis de VAChT no pulmão de animais sensibilizados. Em um segundo momento, observamos que o bis-eugenol apresentou um efeito melhor em relação ao eugenol e a dexametasona, reduzindo a resposta inflamatória, incluindo o recrutamento de neutrófilos a hiperresponsividade brônquica. Os efeitos destes dois compostos foram associados a inibição das vias da MAPK, de STAT3, SOCS3 e de VAChT. Não houve efeito tóxico no fígado in vivo, e em células RAW 264,7 in vitro. Ainda estes compostos inibiram a liberação de citocinas pró-inflamatórias e óxido nítrico produzidos pelas RAW 264,7 in vitro. Em conjunto, nossos dados sugerem que a sakuranetina e o bis-eugenol tem efeito anti-inflamatório, além do antioxidante já associado a eles. Esses compostos atuam na inibição de diferentes vias de sinalização celular, como MAPK e STAT3, envolvidas no controle da resposta inflamatória. Ainda, parecem ter um efeito importante na via Th17, que é um importante mecanismo envolvido na asma grave. Estes achados reforçam que estes compostos podem ser ferramentas terapêuticas importantes a serem utilizadas em pacientes com asma.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Efeitos do eugenol e deidrodieugenol na modulação da imunidade adaptativa (Th17/Treg) em modelo experimental de asma(Universidade Federal de São Paulo, 2021-11-26) Lourenço, Luiz Otávio [UNIFESP]; Prado, Carla Máximo [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1740478426977844; http://lattes.cnpq.br/9172546146050077; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Introdução: A asma é um problema de saúde pública, particularmente em sua forma mais grave e é definida como uma doença inflamatória crônica de vias aéreas. Apesar do avanço dos tratamentos e de vários novos fármacos, ainda existe uma porcentagem dos pacientes que não melhoram com o uso de corticosteroides e que evoluem a óbito ou apresentam alta morbidade. Nosso grupo demonstrou previamente que o eugenol (EUG) e deidrodieugenol (DHDE), este último um composto fenólico dímero do eugenol, reduziu a inflamação pulmonar em modelo de asma experimental eosinofílico e também em modelo que simula a forma mais grave da asma, o neutrofílico ou misto. Assim, o presente estudo busca entender quais mecanismos estão envolvidos nos efeitos do deidrodieugenol em modelo de asma experimental, e nossa hipótese é que este composto possa melhorar a resposta imune. Objetivos: Avaliar se o tratamento com o eugenol ou deidrodieugenol modulam a imunidade inata e adaptativa (Th17/Treg) em modelo de asma em camundongos. Metodologia: Animais do grupo controle receberam apenas solução salina 0,9%, enquanto o grupo ovoalbumina (OVA) e aqueles tratados com EUG e DHDE foram sensibilizados com injeção intraperitoneal de ovoalbumina + hidróxido de alumínio nos dias 0 e 14 do protocolo, e posteriormente foram submetidos ao desafio inalatório nos dias 22, 24, 26 e 28 com ovoalbumina 1%, o grupo controle apenas solução salina. O eugenol e o deidrodieugenol foram administrados na concentração de 10 mg/kg do dia 22 ao dia 29. Os grupos controle e OVA receberam veículo como tratamento. No 29o dia do protocolo, os animais foram eutanasiados e o pulmão coletado para análise de células inflamatórias e remodelamento pulmonar por coloração de hematoxilina e eosina (H&E) e picrosírius, respectivamente, e células positivas para CD20, CD8, IL-17, IL-10, IL-4, TNF- α, FOXP3-Treg, STAT3 e NF-κB ao redor de vias aéreas, espaço peribroncovascular e parênquima pulmonar por meio de imunohistoquímica. Além disso foi conduzido a obtenção do lavado broncoalveolar e citometria de fluxo em painel de células e fatores de transcrição, sendo feita ainda a concatenação destes dados em agrupamentos de células de acordo com seus marcadores. Resultados: Animais do grupo OVA apresentaram aumento de células mononucleares e polimorfonucleares e fibras colágenas e células positivas para CD20, CD8, para as citocinas de perfil Th1 (TNF-α), Th2 (IL-4), Th17 (IL-17) e Treg (IL-10) e positivas para fatores de transcrição STAT3, NF-κB e FOXP3 tanto em vias aéreas quanto no espaço peribroncovascular e no parênquima tecidual. Na citometria de fluxo detectamos que a sensibilização com OVA induziu aumento células inatas (macrófagos, eosinófilos, linfócitos e células dendríticas) e adaptativas (linfócitos Th2, Th17, CD8 e Treg). Os tratamentos com EUG e DHDE foram capazes de reduzir diversos marcadores inflamatórios como células positivas para CD20, CD8, IL-17, IL-4, TNF-α, STAT3 e NF-κB nos diferentes compartimentos pulmonares. Além disso, o tratamento com DHDE ainda aumentou o número de células positivas para FOXP3 e reduziu as células positivas para IL-17 no parênquima pulmonar, sugerindo que estes compostos podem interferir com o equilíbrio Th17/Treg neste modelo. Estes dados sugerem que estes compostos tem um potencial anti-inflamatório em modelo de asma por redução das respostas Th1, Th2 e Th17 e pelo menos em parte, aumento de células T regulatórias, melhorando assim o equilíbrio entre estes perfis.
- ItemSomente MetadadadosMecanismos envolvidos no efeito do tratamento com Deidrodieugenol em modelo de asma mista(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2020-03-05) Silva, Rafael Cossi Da [UNIFESP]; Prado, Carla Maximo [UNIFESP]; Universidade Federal de São PauloAsthma is a disease characterized by bronchial inflammation and it still a public health problem even with the existence of a standard treatment consisting of corticosteroids and bronchodilators. Previously, our laboratory studies had shown that dehydrodieugenol, a dimer of the anti-inflammatory eugenol molecules, appears to be promising in reducing the neutrophil inflammatory response, with less toxicity than eugenol. Objectives. The present project aims to understand mechanisms involved in this model of mixed asthma and to test if the treatment with dehydrodieugenol will be effective in reducing inflammation. Materials and methods. Balb/c male mice, aged from 6 to 8 weeks, underwent to 24-day sensitization protocol, with ovalbumin and Freud's Adjuvant, for induction of mixed asthma. The dehydrodieugenol treatment were administered in the last four days, and the animals were euthanized on the last day of treatment. It was used animals sensitized with ovalbumin associated with Freud's adjuvant lungs, where essential cytokines in the pathophysiology of mixed asthma were evaluated, such as IL-1β, IL-8, IL-13, IL-4, IL-17, INF-γ, CXCL9 , CD68, TGF-β and IL-6; in addition to assessing the MAPK pathway in the lung. Finally, in histological sections, the pulmonary remodeling process was evaluated. Results. Compared to the ovoalbumin group, 10mg/kg dehydrodieugenol group decreased the levels of total cells (P <0.001), neutrophils (P <0.05), eosinophil (P <0.01), macrophages (P <0.01), lymphocytes (P <0.05), ERK1/2 phosphorylation (P <0.01), IL-1β cytokine levels (P <0.01), messenger RNA levels (P <0.05) and cytokines (P <0.01) of KC, levels of IL-6 messenger RNA (P <0.05), levels of INF-γ (P <0.01), levels of IL-13 cytokine (P <0.01), the levels of IL-4 messenger RNA (P <0.05), and a decrease in bronchoconstriction (P <0.001), smooth muscle thickness (P <0.01) and collagen deposition (P <0.05) in the airway. Conclusion. The results showed that the 10mg/kg dehydrodieugenol group decreased the inflammation more than 20mg/kg group. In addition, it was possible to perceive that in mixed asthma the most common inflammatory response is via Th1, justifying the resistance to standard treatment described in literature. Dehydrodieugenol has been shown to be efficient both in the inflammatory response and in the improvement of pulmonary remodeling, being an interesting molecule to be studied as an alternative treatment for patient diagnosed with mixed asthma.