Navegando por Palavras-chave "Equinocandinas"
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- ItemAcesso aberto (Open Access)Candidemia: aspectos controversos de seu manejo clínico e caracterização da história natural da doença em receptores de transplante renal(Universidade Federal de São Paulo, 2023-08-29) Peçanha-Pietrobom, Paula Massaroni [UNIFESP]; Colombo, Arnaldo Lopes [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4512261018429681; http://lattes.cnpq.br/0207095525826779A candidemia é a principal infecção fúngica invasiva (IFI) relacionada à assistência à saúde em todo o mundo, com incidência estimada de 3.6 a 8.7 casos por 100.000 indivíduos e taxas de mortalidade global entre 20 e 70%. Diretrizes para o manejo da candidíase invasiva tem orientado a prática médica nas últimas duas décadas com impacto positivo em redução de mortalidade, porém apenas parte dessas condutas foi testada em estudos clínicos bem delineados e sua vida útil é limitada pelo surgimento contínuo de novas evidências científicas. Entre as populações de risco, merecem destaque os indivíduos submetidos a transplante de órgãos sólidos (TOS), sendo o transplante renal a principal modalidade realizada em todo mundo. A candidíase é a principal IFI descrita entre TOS e os receptores de rim/ rim-pâncreas são o segundo grupo mais atingido em número, precedido apenas pelo transplante de fígado. Apesar disso, a forma como a candidemia se apresenta e progride nesta população ainda é pouco compreendida. Esta linha de pesquisa objetivou investigar questões controversas na distribuição e nos determinantes da candidemia, com foco em um grupo de receptores de transplante renal (RTR), e conduta médica frente à candidíase invasiva, através de revisão das publicações disponíveis. Artigo 1: artigo de opinião elaborado a partir da organização das evidências disponíveis na literatura quanto ao manejo de pacientes de alto risco e/ou diagnóstico confirmado de candidemia. Nele, são debatidas controvérsias quanto uso de terapia antifúngica empírica em pacientes críticos não neutropênicos, indicação de rastreio universal de candidíase ocular e endocardite fúngica em pacientes com candidemia e necessidade de ajuste de doses de equinocandina em doentes críticos. Concluiu-se que é necessário validar estratégias de início e interrupção de antifúngicos empíricos auxiliadas pelo uso de biomarcadores, que o rastreio de endocardite e endoftalmite deve ser direcionado a pacientes de alto-risco (portadores de prótese valvar ou dispositivos intra-cardíacos, usuários de drogas endovenosas, presença de sopro novo, febre ou candidemia persistentes) e que carecemos de estudos que esclareçam a relevância clínica de adaptar doses de equinocandinas em pacientes críticos expostos a condições que possam reduzir seus níveis plasmáticos, especialmente no tratamento da candidíase intra-abdominal. Artigo 2: Estudo multicêntrico retrospectivo que avaliou a mortalidade, fatores prognósticos e perda global do enxerto em RTR com candidemia. Foram incluídos todos os RTR ≥ 15 anos com candidemia diagnosticados em nove hospitais terciários no Brasil, Espanha e Itália de 2010 a 2020, totalizando 93 indivíduos, dos quais 75 eram brasileiros. O intervalo médio de tempo desde o transplante até o início da candidemia foi de 45,2 ± 61,5 meses. 42% de todos os pacientes estavam em hemodiálise (HD) por disfunção aguda do enxerto, 31,3% tiveram um episódio de sepse e 39% foram submetidos a cirurgia até 30 dias antes da fungemia. Os pacientes europeus receberam equinocandina com maior frequência (32 vs. 72%, p<0,001). Colonização por Candida (odds ratio (OR) 6,91 [IC 95%: 1,08–44,3], p=0,042) e hipotensão (OR 4,87 [IC 95%: 1,62–14,66], p=0,005) foram associados à mortalidade em 14 dias. O tratamento com equinocandina teve efeito protetor (OR 0,19 [IC 95%: 0,05–0,73], p=0,015). A mortalidade global em 14 dias foi de 35.5%, sendo maior no Brasil (41,3 vs. 11,1%, p = 0,016). A perda do enxerto em 90 dias ocorreu em 48% dos pacientes, sendo também mais elevada no Brasil (70,7 vs. 22,2%, p<0,01). Concluiu-se que a candidemia em transplantados renais geralmente é uma complicação infecciosa tardia em pacientes que necessitaram de HD agudamente, submetidos a procedimentos cirúrgicos e a uso prévio de antibióticos. A terapia com equinocandina foi associada a uma melhor sobrevida.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Efeito paradoxal da caspofungina em Candida spp(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2010) Bizerra, Fernando César [UNIFESP]; Colombo, Arnaldo Lopes [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)O efeito paradoxal (EP) é caracterizado pelo crescimento celular em concentrações de equinocandinas acima da concentração inibitória mínima (CIM). Apesar da resistência a esta classe de drogas ser um fenômeno pouco comum em isolados de Candida spp., a ocorrência do EP é freqüentemente observada entre isolados desta levedura durante os testes de susceptibilidade às equinocandinas. O objetivo deste estudo foi analisar a freqüência do EP da caspofungina (CAS) entre isolados de Candida spp. e avaliar os aspectos morfológicos e os mecanismos moleculares relacionados a este fenômeno. Para tanto, foram utilizados 77 isolados de Candida spp., incluindo 21 isolados de C. albicans, 22 de C. tropicalis, 23 de C. parapsilosis e 11 de C. orthopsilosis. Todos isolados foram submetidos ao teste de susceptibilidade da CAS, segundo recomendações do Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI, documento M27-A3), para determinação da CIM e avaliar a presença do EP. Entre os isolados que apresentaram EP da CAS, foram selecionados dois isolados de cada espécie para aplicação dos demais testes propostos neste estudo. Os ensaios de concentração fungicida mínima (CFM), curva de morte e ensaio de viabilidade celular foram utilizados para avaliar o comportamento das células fúngicas durante o EP. Analisamos ainda as alterações ultraestruturais e bioquímicas da parede celular durante o EP e a expressão de genes relacionados à síntese da parede celular durante este fenômeno. Entre os 77 isolados de Candida spp. analisados, 42 (54,5%) apresentaram o EP da CAS em concentrações que variaram de 4,0 a 32,0 µg/mL de CAS. Os ensaios de viabilidade celular mostraram que as células do EP apresentaram-se viáveis, mesmo quando expostas a altas concentrações de CAS (16 µg/mL). Os ensaios de curva de morte provaram ser mais discriminatórios que MFC para caracterizar o EP, principalmente para isolados de C. parapsilosis e C. orthopsilosis. As quatro espécies de Candida analisadas neste estudo apresentaram um padrão semelhante de alterações ultraestruturais e bioquímicas da parede celular durante o EP. De forma geral, durante o EP houve uma diminuição de 2,7 a 7,8 vezes no conteúdo de β-1,3-glucana e um aumento de 4,0 a 6,6 vezes no conteúdo de quitina da parede celular. Sobre a análise ultraestrutural por microscopia eletrônica, as células do EP apresentaram aumento do tamanho celular, formação de aglomerados celulares, ausência de filamentação e anormalidades no septo de brotamento. Além disso, a parede celular das células do EP apresentou um predomínio da camada mais eletrodensa, indicando uma diminuição da camada de β-1,3-glucana. Por fim, os resultados da análise da expressão gênica sugerem que o aumento da síntese de quitina em células do EP de C. albicans é regulado pelas vias PKC, HOG e Calcineurina-Ca2+. Nossos resultados apresentaram detalhes sobre as alterações morfológicas e ultraestruturais durante o EP, mostrando que as diferentes espécies analisadas apresentaram resposta celular semelhante durante o EP da CAS. Podemos concluir ainda que as células do EP possuem mecanismos adaptativos responsáveis pelo aumento do conteúdo de quitina na parede celular, em resposta à inibição de β- 1,3-glucana. Esses mecanismos permitem que as células do EP sobrevivam a altas concentrações de CAS, sugerindo que a estimulação da síntese de quitina pode representar um mecanismo de escape à atividade desta droga.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Resistência às equinocandinas em pacientes com candidemia persistente(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2013-11-27) Siqueira, Ricardo Andreotti [UNIFESP]; Colombo, Arnaldo Lopes [UNIFESP]; Bizerra, Fernando César; http://lattes.cnpq.br/7762824913543292; http://lattes.cnpq.br/4512261018429681; http://lattes.cnpq.br/9074450115861986; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Candidemia persistente tem sido descrita como uma complicação do quadro de candidemia, caracterizada pelo isolamento de Candida spp. em amostras sequenciais de hemocultura após o diagnóstico inicial, mesmo em pacientes expostos ao tratamento antifúngico adequado. Embora fatores predisponentes relacionados ao hospedeiro já estejam bem estabelecidos, poucos estudos têm analisado os atributos do patógeno envolvidos no desenvolvimento dessa complicação. O objetivo do presente estudo foi avaliar a ocorrência de resistência às equinocandinas em isolados de Candida spp. provenientes de pacientes com candidemia persistente submetidos a terapia antifúngica com esta classe de fármaco. As amostras foram identificadas através de sequenciamento da região ITS do rDNA. O perfil de susceptibilidade in vitro aos antifúngicos foi realizado utilizando metodologia de microdiluição em caldo (CLSI, documento M27-S4). Além disso, nós avaliamos a ocorrência de resistência a partir do sequenciamento do gene FKS1. Dentre 436 pacientes com candidemia, 63 (14,4%) apresentaram quadros de candidemia persistente, desses, 13 atenderam aos critérios de inclusão estabelecidos no presente estudo. Através das identificações fenotípica e molecular, foi observado 5 dos 13 pacientes (38,5%) foram infectados por isolados de C. parapsilosis (sensu stricto), 3 (23%) por isolados de C. albicans, 2 (15,4%) por isolados de C. krusei, 1 (7,7%) por isolado de C. tropicalis e 1 (7,7%) teve como agente etiológico da candidemia isolados de C. orthopsilosis. Além disso, um paciente (7,7%) apresentou episódio de infecção mista com alternância de isolamento de duas diferentes espécies, C. tropicalis e C. parasilosis (sensu stricto). Em relação ao perfil de susceptibilidade aos antifúngicos, a grande maioria dos isolados foi classificada como sensível a todos os antifúngicos testados, com exceção dos cinco isolados de C. krusei provenientes dos pacientes 2 (dois isolados) e 10 (três isolados), os quais apresentaram resistência ao fluconazol e à caspofungina, sendo que dois deles foram intermediários à anidulafungina. Não foi verificado aumento de valores de CIM entre os isolados sequenciais de um mesmo paciente a despeito do tratamento antifúngico utilizado. Nenhum dos isolados apresentou mutação nas regiões dos HS1 e HS2 do gene FKS1, sendo classificados como selvagens em relação aos genótipos de resistência já descritos. Por outro lado, os isolados de C. krusei apresentaram mutação não sinônima em região muito próxima ao HS1, o que poderia, ao menos em parte, explicar o desfecho clínico negativo durante tratamento com equinocandinas e os elevados valores de CIM observados para estes isolados. Os dados obtidos no presente estudo mostram que a ocorrência de resistência às equinocandinas ainda permanece rara em nosso meio, mesmo quando analisada em coorte de pacientes com risco elevado à ocorrência de tal fenômeno. Por fim, conclui-se que as características clínicas do paciente parecem ter maior relevância que os mecanismos de resistência às equinocandinas no que se refere à ocorrência de candidemia persistente.