Navegando por Palavras-chave "Leucemia mieloide aguda"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Arranjos de polimorfismos de ncleotídeo Único (SNPa) e sequenciamento de nova geração (NGS) na avaliação e detecção de anormalidades genético-moleculares na leucemia mieloide aguda (LMA)
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-10-04) Noronha, Thiago Rodrigo de [UNIFESP]; Chauffaille, Maria de Lourdes Lopes Ferrari [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7224805785094834; http://lattes.cnpq.br/9155599830008499; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Introduction: Acute myeloid leukemia (AML) is the most frequent leukemia in adults and results from somatic genetic lesions on hematopoietic progenitor cells that modify the normal life cycle of cells. The karyotype identifies alterations that support diagnosis, prognosis, treatment option and disease monitoring. However, some cases are normal. Hence, the incorporation of new tests becomes necessary to contemplate all of the genetic alterations. Single nucleotide polymorphism array (SNPa) method, also referred to as molecular karyotyping, is a sensitive technology used to perform high-resolution genome-wide DNA copy number analysis and to detect segmental regions of homozygosity, known as uniparental disomy. Next generation sequencing (NGS) is a methodology that allows simultaneous sequencing of several genes related to the disease. Objectives: Investigate the genetic alterations in patients with AML, at the diagnosis, using the SNPa and NGS methods, in order to evaluate the diagnostic gain of applying these technologies to the clinical routine analysis. Material and methods: Bone marrow samples from 49 cases of AML patients, at diagnosis, were evaluated by karyotype, SNPa and NGS. Results: Karyotype: 15 changed, 20 normal and 14 without metaphase. SNPa: 26 changed and 23 normal. NGS: 37 changed and 12 without detected mutations. The most frequent mutations were in the genes DNMT3A, IDH2, NRAS, FLT3-ITD, TET2, NPM1 e IDH1. Eighteen patients had the prognosis modified, four to favorable and fourteen to poor. Seventeen patients had an unknown or inconclusive integrated prognosis. Conclusion: The SNPa and NGS allowed amplify the detection of genetic alterations in AML in relation to the habitual methods. In summary, these results sustain the use of SNPa and NGS as important tools for AML patients, since offers insights into the molecular pathogenesis, indicating that the prognosis could be further stratified by different mutation combinations. All patients could be reclassified based on genomic status and eighteen had their prognosis modified.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Estudo prospectivo de fase ½ para avaliação da maior dose tolerável, toxicidade, farmacocinética e eficácia do LDE-etoposide no condicionamento do transplante alogênico de células-tronco hematopoeticas de pacientes com leucemia mieloide aguda recaída / refratária.
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2018-03-14) Rohr, Sandra Serson [UNIFESP]; Oliveira, Jose Salvador Rodrigues De [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6316028844167499; http://lattes.cnpq.br/4850719464216920; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    acute myeloid leukemia (AML) is a disease that requires intensive treatment. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is curative for many patients with AML and is indicated in relapsed or refractory (R/R) AML. Innovative experiments demonstrated that artificial, nonliposomal, LDL-simile nanoparticles, termed LDE, concentrate in myeloid blastic cells. The association of etoposide to LDE (LDE-etoposide) was studied aiming the improvement of its antileukemic effect. Purpose: Test dose-escalating of LDE-etoposide in the conditioning regimen of related or unrelated allogeneic HSCT of patients with the diagnosis of R/R AML, explore the toxicity profile of LDE-etoposide, study the pharmacokinetics of LDE-etoposide, evaluate the efficacy of LDE-etoposide in the conditioning regimen of HSCT of R/R AML patients and assess the overall survival and event-free survival of these patients. Methods: Patients with R/R AML were prospectively submitted to myeloablative HSCT. The day of stem cell infusion was defined as D0. The conditioning regimen plan consisted of dose-escalating I.V. infusion of total LDE-etoposide on days -7 and -6 and fractioned total body irradiation (1200cGy) from days -3 to -1. In the case of unrelated donors, patients also received thymoglobulin. Graft versus-host-disease (GVHD) prophylaxis consisted of cyclosporine and methotrexate. Results: Total 15 R/R AML patients, 8 males and 7 females, aged 22-66 yrs. (median 47 yrs.) underwent HSCT in 2 centers. LDE-etoposide dose was escalated from 20 mg/kg BW until 60 mg/kg BW. During the infusion of the LDEetoposide preparation, no episodes of hypotension, anaphylaxis, bronchospasm or other adverse effects occurred. Engraftment failure did not occur. Neutrophil and platelets engraftment occurred on (20 ± 4.9) days and 16 ± 3 days (medianSD) respectively. Only few occurrences of major (grades 3 and 4) toxicities were registered and no fatal events occurred that could be ascribed to toxicity of the treatment. Only one patient presented grade 4 mucositis and 5 patients grade 3 mucositis. It is worth mentioning the near total absence of sinusoidal obstruction syndrome (SOS). No cases of severe acute graft-versus-host-disease (aGVHD) occurred and four patients presented only mild aGVHD. The incidence of chronic GVHD, 27% in severe form and 27% in moderate form, was roughly within the frequency reported in the literature. Among the 15 treated patients, five died, only one before D100. Death occurred after engraftment, and was caused by hypertensive crisis leading to pneumothorax. Three patients died because of refractory disease and one patient died of relapsed disease. Three patients are currently treating relapsed disease and seven patients are in complete response with 100% chimerism. Overall survival of the study patients, estimated by Kaplan-Meier, was 64% and event-free survival (death or relapse) 42.7%, both in 2.3 years. Total plasma cholesterol as measured before and around 100 days after HSTC increased 14% (p<0.05) in accordance with the literature report of AML patients in hematological remission. The mean-time follow-up was 18 months (range 4 - 28). Conclusion: this study shows the benefits to RR AML patients of this novel strategy in which a drug targeting system (LDE) was used for the first time in HSCT. Extremely low toxicity, absence of SOS, very low occurrence of acute GVHD, no deaths related to the conditioning regimen and the 64% two-year survival were hallmarks of this novel approach that has clear potential to be advantageously introduced into clinical practice.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Investigação de vias de sinalização celular relacionadas às proteínas Rho GTPases RhoC e RhoA em leucemia mieloide aguda
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-03) Contieri, Bruna [UNIFESP]; Lazarini, Mariana [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7419529682193778; http://lattes.cnpq.br/3744796066313588
    A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas que acomete principalmente idosos. Na LMA, a hematopoiese é desregulada e há acúmulo de células imaturas (blastos) na medula óssea e sangue periférico. Na maioria dos casos, o tratamento da LMA é pouco efetivo e estima-se que em 5 anos apenas 29,5% dos pacientes permanecem vivos. A família de proteínas Rho GTPases é composta por 20 membros que regulam diversos processos celulares relacionados à dinâmica do citoesqueleto, como proliferação, adesão e motilidade. Alterações moleculares nessas proteínas e seus genes codificadores têm sido encontradas em vários tipos de câncer. RhoA, CDC42 e RAC1 são as Rho GTPases mais estudadas. Dados preliminares de nosso grupo de pesquisa mostraram que a expressão gênica da Rho GTPase RhoC está aumentada em amostras de medula óssea de pacientes com LMA secundária à síndrome mielodisplásica e LMA de novo em comparação com doadores sadios. No entanto, há poucos dados disponíveis sobre as funções de RhoC e sua proteína homóloga RhoA em LMA. Desta forma, o objetivo deste estudo foi explorar o perfil de expressão de RhoC e seu gene homologo RhoA, assim como as vias de sinalização celular relacionadas a estas proteínas em LMA, para um melhor entendimento de suas funções individuais na doença. Para isto, avaliamos dados clínicos e genômicos em uma coorte de pacientes com LMA e identificamos, através de bioinformática, genes e vias de sinalização relacionados à RhoC ou RhoA. A expressão gênica e/ou proteica dos alvos selecionados foi então avaliada em linhagem celular leucêmica U-937 com inibição genética ou farmacológica de RhoC ou RhoA. Observamos que a expressão de RhoC é um fator prognóstico independente de pior sobrevida global e sobrevida livre de doença em LMA, enquanto a expressão de RhoA não é um fator preditivo dos desfechos mencionados. A maior expressão de RhoC está associada à presença de mutações em TP53 e a menor expressão de RhoC se associa à presença de mutações em NPM1, CEBPA e WT1. Já a menor expressão de RhoA está associada à presença de mutações em TP53. Apesar da alta homologia, os dez genes mais coexpressos com RhoC e RhoA são diferentes. Em destaque, a expressão de RhoC se correlacionou com a expressão dos oncogenes. SRC e RRAS, enquanto a expressão de RhoA se correlacionou a genes do complexo de ligação de actina Arp2/3. Através de análise de enriquecimento de grupos de genes (GSEA), identificamos que a expressão de RhoC se associa positivamente a processos biológicos como LMA, regulação do citoesqueleto, apoptose e via de sinalização RAS e se associa negativamente a vias de reparo do DNA. Já a expressão de RhoA se associou positivamente com a endocitose e a regulação do citoesqueleto. O silenciamento gênico de RhoC ou RhoA em linhagem leucêmica U-937 alterou a expressão de genes da via de sinalização RAS e apoptose, frequentemente com padrões opostos. Além disso, na linhagem silenciada para RhoC, e não RhoA, ocorreu diminuição da expressão da proteína SRC em comparação a células controle. Em conclusão, nossos dados sugerem que RhoC e RhoA atuam de forma divergente em LMA através da interação com diferentes vias de sinalização. RhoC, e não RhoA, é um fator de risco para pior sobrevida dos pacientes. Além disto, RhoC parece participar de vias de sinalização juntamente com o oncogene SRC. RhoC e RhoA influenciam as vias de sinalização RAS e apoptose, frequentemente de forma oposta.