PPG - Medicina Translacional

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https://hdl.handle.net/11600/61153

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Navegando PPG - Medicina Translacional por Palavras-chave "Abordagem multialvo"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Síntese e avaliação biológica de compostos da série LINS01 como agentes pró-cognitivos: uma abordagem multialvo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-07-01) Corrêa, Michelle Fidelis; Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7259164526317967; http://lattes.cnpq.br/7546115946114066; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A maioria das desordens neurológicas estão associadas com certo declínio cognitivo. Os mecanismos que regem os processos de memória e aprendizado são complexos e comumente explorados na busca por alvos para uma melhor terapia farmacológica. É proposto que esses tipos de condições são melhores tratadas através da abordagem multialvo, i.e. por interferir em mais de um alvo simultaneamente. O papel dos sistemas histaminérgico, colinérgico e dopaminérgico, juntamente com o processo inflamatório, é amplamente conhecido, e assim esses sistemas podem ser considerados promissores para se alcançar novos fármacos. A esse respeito, compostos da série LINS01 (diidrobenzofuranil-piperazinas) foram sintetizados e avaliados em ensaios farmacológicos in vitro (afinidade e atividade funcional) nos receptores H3, H4, D2 e D3 e atividade inibitória frente a AChE. Os compostos foram preparados através de metodologias desenvolvidas pelo grupo, envolvendo os fenóis como material de partida para reações de alilação, rearranjo termal, ciclização e alquilação. Foram sintetizados onze compostos finais e os rendimentos variaram de 22 a 70%. Os ensaios de afinidade demonstraram que os compostos LINS01 apresentaram preferência para o H3R e D3R em relação ao H4R e D2R. Dentre eles, destacam-se o 1g (LINS01022; H3R pKi 8,2), 1h (LINS01023; H3R pKi 7,8), 1i (LINS01024; H3R pKi 8,4) e LINS01004 (D3R Ki 5,5 μM). Foi demonstrado que substituições na porção N-piperazina podem levar ao aumento da afinidade e seletividade, sendo os compostos N-alilados os mais promissores para ação multialvo. Estudos de modelagem molecular foram realizados e os resutados sugeriram que substituintes volumosos ocupam um bolso hidrofóbico e o grupo alila forma uma interação favorável com o H3R, aumentando sua seletividade. Além disso, o ensaio de BRET indicou que os compostos possuem atividade antagonista H3R. O modelo estrutural dos compostos LINS01 demonstrou-se promissor para obtenção de ligantes de receptores histaminérgicos e dopaminérgicos. Por fim, o ensaio in vivo, sugeriu que os compostos LINS01 avaliados, atuam por antagonismo no H3R e não prejudicam a memória de esquiva discriminativa.