Efeito da sinalização adrenérgica sobre a resposta das células iNKT e a injuria hepática induzida pela α-galactosilceramida
| dc.contributor.advisor | Castro Keller, Alexandre [UNIFESP] | |
| dc.contributor.advisorLattes | http://lattes.cnpq.br/9264244341601758 | |
| dc.contributor.author | Bauwelz Gonzatti, Michelangelo [UNIFESP] | |
| dc.contributor.authorLattes | http://lattes.cnpq.br/8758972433215336 | |
| dc.coverage.spatial | Universidade Federal de São Paulo, Campus São Paulo | |
| dc.date.accessioned | 2024-04-02T11:49:27Z | |
| dc.date.available | 2024-04-02T11:49:27Z | |
| dc.date.issued | 2023-09-11 | |
| dc.description.abstract | As células T Natural Killer invariantes (iNKT) são linfócitos T não convencionais que reconhecem antígenos lipídicos apresentados por moléculas de CD1d. A produção de citocinas, como TNF-α e IFN-γ, após a estimulação com a α-galactosilceramida (αGC), faz dessas células um excelente alvo para a imunoterapia contra o câncer. Visto que a sinalização adrenérgica inibe a imunovigilância contra tumores e a escassez de conhecimento sobre seu efeito sobre os linfócitos iNKT, buscou-se investigar o impacto da noradrenalina na atividade dessas células. Para tanto, avaliamos a ativação das células iNKT in vitro na presença de noradrenalina e em um modelo in vivo de hiperativação da sinalização adrenérgica (animais Adra2ac-/-), em conjunto com a utilização de agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos. A produção de citocinas foi avaliada no sobrenadante da cultura celular, no soro dos animais e por marcação intracelular. Foi utilizado um modelo de melanoma murino com células B16F10 para avaliar o impacto da sinalização adrenérgica sobre atividade antitumoral das células iNKT. Análises histológicas e quantificação das enzimas hepáticas TGP e TGO foram realizadas para avaliar a lesão do fígado. Utilizou-se citometria de fluxo para avaliar as dinâmicas celulares no pulmão e fígado após a ativação das células iNKT. Nos ensaios realizados, a sinalização adrenérgica não modulou a resposta das células iNKT à αGC. Ademais, a hiperativação adrenérgica foi capaz de inibir o dano hepático sem alterar a atividade antitumoral das células iNKT. No entanto, foi observado que a sinalização adrenérgica inibiu o infiltrado de células mieloides no fígado após a administração de αGC. Portanto, nossos dados mostram que as células iNKT não são susceptíveis à sinalização adrenérgica como os linfócitos T convencionais e a inibição de célulasmieloides pode ser responsável pela proteção hepática. Assim, a modulação dos receptores adrenérgicos pode ser utilizada como alternativa para melhorar o prognóstico imunoterapia baseada em linfócitos iNKT, diminuindo os efeitos colaterais sem prejudicar a sua eficácia terapêutica. | pt_BR |
| dc.description.abstract | Invariant Natural Killer (iNKT) cells are unconventional T cells responsive to glycolipid antigens presented by CD1d molecules. Upon stimulation with specific ligands the release of TNF-α and IFN-γ makes them targets for cancer immunotherapy. However, acute liver damage following iNKT activation limits therapeutical use. The adrenergic signaling can modulate immune cell activity through β2 adrenergic receptor, leading to immunosuppression in tumor microenvironment. Considering the lack of knowledge regarding iNKT cell susceptibility to adrenergic signaling regulation and the relevance of this circuit to cancer management, we aimed to investigate the role of adrenergic signaling over iNKT cell responses and related liver injury. iNKT cells activation was analyzed in vitro in the presence of noradrenaline and with a model of in vivo hyperactivation of the adrenergic signaling (ARα2ac-/-mice), alongside the administration of adrenergic receptor agonists. Cytokine production was measured in culture supernatant, in mice serum and by intracellular staining. B16F10 melanoma model was used for assessment of anti-tumoral activity. Histological analysis, ALT and AST measurement were performed for evaluation of liver damage. Flow cytometry was used for analysis of cell dynamics in the lung and liver after iNKT activation. The data showed that iNKT responses are not inhibited by adrenergic stimulation. In fact, adrenergic hyperactivation was able to prevent acute liver damage while maintaining antitumoral responses, sustaining cytokine production by iNKT cells. Additionally, the adrenergic signaling inhibited the infiltration of myeloid cells into the liver after iNKT activation. Thus, data indicates that iNKT cells might not be as susceptible as conventional T lymphocytes regarding adrenergic activity attenuation and inhibition of myeloid cell recruitment could be responsible for hepatic protection. The use of adrenergic receptor agonists could be further studied as mean of improving iNKT-based immunotherapies, diminishing their side effects without jeopardizing their therapeutical efficacy. | en |
| dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) | |
| dc.description.sponsorship | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) | |
| dc.description.sponsorshipID | 2019/11490-5 | |
| dc.emailadvisor.custom | ackeller.unifesp@gmail.com | |
| dc.format.extent | 84 f. | |
| dc.identifier.citation | GONZATTI, Michelangelo Bauwelz. Efeito da sinalização adrenérgica sobre a resposta das células iNKT e a injuria hepática induzida pela α-galactosilceramida. 2023. 84 f. Tese (Doutorado em Microbiologia e Imunologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2023. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11600/70925 | |
| dc.language | por | |
| dc.publisher | Universidade Federal de São Paulo | |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | |
| dc.subject | iNKT | pt_BR |
| dc.subject | Sinalização adrenérgica | pt_BR |
| dc.subject | Imunoterapia | pt_BR |
| dc.subject | Lesão hepática | pt_BR |
| dc.subject | Tumor | pt_BR |
| dc.title | Efeito da sinalização adrenérgica sobre a resposta das células iNKT e a injuria hepática induzida pela α-galactosilceramida | pt_BR |
| dc.title.alternative | Effect of adrenergic signaling over iNKT cells responses and the hepatic injury induced by α- galactosilceramide | en |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | |
| unifesp.campus | Escola Paulista de Medicina (EPM) | |
| unifesp.graduateProgram | Microbiologia e Imunologia | |
| unifesp.knowledgeArea | Imunologia |