Investigação da herança intergeracional - via espermatozoides - de alterações na expressão de miRNAs relacionados a transtornos psiquiátricos
Data
2020-09-30
Autores
Campagnoli, Gabriella Mesas 
Orientadores
Teixeira, Taiza Stumpp
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Introduction: Epigenetics is identified as an important component of the inheritance of several conditions, among which “missing heritability”, such as schizophrenia, since the genetic aspects of this disorder do not explain its heritability. Besides, the fact that the environment is crucial for the manifestation and development of schizophrenia brings to light the importance of the involvement of epigenetic mechanisms in this disorder. As schizophrenia is considered a developmental disorder, or the use of experimental models that allow investigating the development of this disorder from the early life is essential,especially with regard to respect for its molecular aspects. MiRNAs play an important role in neurogenesis, involved in behavioral changes and psychiatric disorders. Thus, an epigenetic analysis of brain regions and sperm can contribute to the understanding of epigenetic aspects involved in schizophrenia and specific about their epigenetic inheritance. Aims: To investigate the profile of miRNAs related to schizophrenia in sperm, prefrontal cortex and hippocampus of SHR rats. Methods: Sperm miRNAs, prefrontal cortex and hippocampus were extracted, quantified and reproduced in the construction of libraries for further sequencing. The captured data were used for bioinformatics and statistical analyzes, as well as an interactive analysis was carried out between differently expressed miRNAs and target genes through the Metascape and Cytoscape platforms. Results: We observed differential expression of miRNAs in the three types of tissue/cell. A bioinformatics analysis has shown that the vast majority of differently expressed miRNA target genes, both for sperm and the prefrontal cortex and hippocampus, are using the nervous system and its important pathways to relate to behavior, neurodevelopment and synaptic processes. Among the genes included, the miRNAs differently expressed, 12 coincide with the genes expressly expressed in patients with schizophrenia, or that reinforce SHR as a good model for the study of these disorders. Conclusion: the male rats of the SHR lineage show alterations in the expression of miRNAs related to neurological involvement and schizophrenia in sperm, prefrontal cortex and hippocampus, as the SHR model is useful for epigenetic studies and other molecular aspects related to schizophrenia. Finally, this study suggests that the SHR model may be useful for future studies on the epigenetic inheritance of miRNAs.
Introdução: A epigenética é apontada como importante componente da herança de condições incluídas dentre as “missing heritability”, como a esquizofrenia,uma vez que os aspectos genéticos deste transtorno não são suficientes para explicar sua herdabilidade. Além disso, o fato de o ambiente ser crucial para a manifestação e o desenvolvimento da esquizofrenia traz à tona a importância do envolvimento de mecanismos epigenéticos neste transtorno. Como a esquizofrenia é considerada um transtorno do desenvolvimento, o uso de modelos experimentais que permitam investigações do desenvolvimento deste transtorno desde as fases iniciais da vida faz-se fundamental, especialmente no que diz respeito a seus aspectos moleculares. Os miRNAs desempenham importante papel na neurogênese, estando envolvidos em alterações comportamentais e transtornos psiquiátricos. Desta forma, a análise epigenética de regiões do cérebro e dos espermatozoides seria possível contribuir para a compreensão de aspectos epigenéticos envolvidos na esquizofrenia e especular sobre sua herança epigenética. Objetivos: Investigar o perfil de miRNAs relacionados à esquizofrenia em espermatozoides, córtex pré-frontal e hipocampo de ratos da linhagem SHR. Métodos: Os miRNAs de espermatozoides, córtex pré-frontal e hipocampo foram extraídos, quantificados e submetidos à construção das bibliotecas para posterior sequenciamento. Os dados obtidos foram submetidos às análises bioinformática e estatística, bem como foi realizada análise interativa entre os miRNAs diferencialmente expressos e genes-alvo através das plataformas Metascape e Cytoscape. Resultados: Observou-se expressão diferencial de miRNAs nos três tipos de tecido/célula. A análise bioinformática mostrou que a grande maioria dos genes alvos dos miRNAs diferencialmente expressos, tanto para espermatozoide como para córtex pré-frontal e hipocampo, está relacionada ao sistema nervoso e que suas vias enriquecidas se relacionam a comportamento, neurodesenvolvimento e processos sinápticos. Dentre os genes alvos dos miRNAs diferencialmente expressos, 12 coincidiram com genes diferencialmente expressos de pacientes com esquizofrenia, o que reforça o rato SHR como um bom modelo para estudo desse transtorno. Conclusão: ratos machos da linhagem SHR apresentam alteração da expressão de miRNAs relacionados a mecanismos do neurodesenvolvimento e esquizofrenia nos espermatozoides, córtex pré-frontal e hipocampo, de modo que o modelo SHR mostra-se útil para estudos epigenéticos e de outros aspectos moleculares relacionados à esquizofrenia. Por fim, este estudo sugere que o modelo SHR pode ser útil para estudos futuros sobre herança epigenética envolvendo miRNAs.
Introdução: A epigenética é apontada como importante componente da herança de condições incluídas dentre as “missing heritability”, como a esquizofrenia,uma vez que os aspectos genéticos deste transtorno não são suficientes para explicar sua herdabilidade. Além disso, o fato de o ambiente ser crucial para a manifestação e o desenvolvimento da esquizofrenia traz à tona a importância do envolvimento de mecanismos epigenéticos neste transtorno. Como a esquizofrenia é considerada um transtorno do desenvolvimento, o uso de modelos experimentais que permitam investigações do desenvolvimento deste transtorno desde as fases iniciais da vida faz-se fundamental, especialmente no que diz respeito a seus aspectos moleculares. Os miRNAs desempenham importante papel na neurogênese, estando envolvidos em alterações comportamentais e transtornos psiquiátricos. Desta forma, a análise epigenética de regiões do cérebro e dos espermatozoides seria possível contribuir para a compreensão de aspectos epigenéticos envolvidos na esquizofrenia e especular sobre sua herança epigenética. Objetivos: Investigar o perfil de miRNAs relacionados à esquizofrenia em espermatozoides, córtex pré-frontal e hipocampo de ratos da linhagem SHR. Métodos: Os miRNAs de espermatozoides, córtex pré-frontal e hipocampo foram extraídos, quantificados e submetidos à construção das bibliotecas para posterior sequenciamento. Os dados obtidos foram submetidos às análises bioinformática e estatística, bem como foi realizada análise interativa entre os miRNAs diferencialmente expressos e genes-alvo através das plataformas Metascape e Cytoscape. Resultados: Observou-se expressão diferencial de miRNAs nos três tipos de tecido/célula. A análise bioinformática mostrou que a grande maioria dos genes alvos dos miRNAs diferencialmente expressos, tanto para espermatozoide como para córtex pré-frontal e hipocampo, está relacionada ao sistema nervoso e que suas vias enriquecidas se relacionam a comportamento, neurodesenvolvimento e processos sinápticos. Dentre os genes alvos dos miRNAs diferencialmente expressos, 12 coincidiram com genes diferencialmente expressos de pacientes com esquizofrenia, o que reforça o rato SHR como um bom modelo para estudo desse transtorno. Conclusão: ratos machos da linhagem SHR apresentam alteração da expressão de miRNAs relacionados a mecanismos do neurodesenvolvimento e esquizofrenia nos espermatozoides, córtex pré-frontal e hipocampo, de modo que o modelo SHR mostra-se útil para estudos epigenéticos e de outros aspectos moleculares relacionados à esquizofrenia. Por fim, este estudo sugere que o modelo SHR pode ser útil para estudos futuros sobre herança epigenética envolvendo miRNAs.