Investigação de vias de sinalização celular relacionadas às proteínas Rho GTPases RhoC e RhoA em leucemia mieloide aguda

Página do item simplificado
dc.contributor.advisorLazarini, Mariana [UNIFESP]
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/7419529682193778pt_BR
dc.contributor.authorContieri, Bruna [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/3744796066313588pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulopt_BR
dc.date.accessioned2022-07-28T18:25:29Z
dc.date.available2022-07-28T18:25:29Z
dc.date.issued2022-03
dc.description.abstractA Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas que acomete principalmente idosos. Na LMA, a hematopoiese é desregulada e há acúmulo de células imaturas (blastos) na medula óssea e sangue periférico. Na maioria dos casos, o tratamento da LMA é pouco efetivo e estima-se que em 5 anos apenas 29,5% dos pacientes permanecem vivos. A família de proteínas Rho GTPases é composta por 20 membros que regulam diversos processos celulares relacionados à dinâmica do citoesqueleto, como proliferação, adesão e motilidade. Alterações moleculares nessas proteínas e seus genes codificadores têm sido encontradas em vários tipos de câncer. RhoA, CDC42 e RAC1 são as Rho GTPases mais estudadas. Dados preliminares de nosso grupo de pesquisa mostraram que a expressão gênica da Rho GTPase RhoC está aumentada em amostras de medula óssea de pacientes com LMA secundária à síndrome mielodisplásica e LMA de novo em comparação com doadores sadios. No entanto, há poucos dados disponíveis sobre as funções de RhoC e sua proteína homóloga RhoA em LMA. Desta forma, o objetivo deste estudo foi explorar o perfil de expressão de RhoC e seu gene homologo RhoA, assim como as vias de sinalização celular relacionadas a estas proteínas em LMA, para um melhor entendimento de suas funções individuais na doença. Para isto, avaliamos dados clínicos e genômicos em uma coorte de pacientes com LMA e identificamos, através de bioinformática, genes e vias de sinalização relacionados à RhoC ou RhoA. A expressão gênica e/ou proteica dos alvos selecionados foi então avaliada em linhagem celular leucêmica U-937 com inibição genética ou farmacológica de RhoC ou RhoA. Observamos que a expressão de RhoC é um fator prognóstico independente de pior sobrevida global e sobrevida livre de doença em LMA, enquanto a expressão de RhoA não é um fator preditivo dos desfechos mencionados. A maior expressão de RhoC está associada à presença de mutações em TP53 e a menor expressão de RhoC se associa à presença de mutações em NPM1, CEBPA e WT1. Já a menor expressão de RhoA está associada à presença de mutações em TP53. Apesar da alta homologia, os dez genes mais coexpressos com RhoC e RhoA são diferentes. Em destaque, a expressão de RhoC se correlacionou com a expressão dos oncogenes. SRC e RRAS, enquanto a expressão de RhoA se correlacionou a genes do complexo de ligação de actina Arp2/3. Através de análise de enriquecimento de grupos de genes (GSEA), identificamos que a expressão de RhoC se associa positivamente a processos biológicos como LMA, regulação do citoesqueleto, apoptose e via de sinalização RAS e se associa negativamente a vias de reparo do DNA. Já a expressão de RhoA se associou positivamente com a endocitose e a regulação do citoesqueleto. O silenciamento gênico de RhoC ou RhoA em linhagem leucêmica U-937 alterou a expressão de genes da via de sinalização RAS e apoptose, frequentemente com padrões opostos. Além disso, na linhagem silenciada para RhoC, e não RhoA, ocorreu diminuição da expressão da proteína SRC em comparação a células controle. Em conclusão, nossos dados sugerem que RhoC e RhoA atuam de forma divergente em LMA através da interação com diferentes vias de sinalização. RhoC, e não RhoA, é um fator de risco para pior sobrevida dos pacientes. Além disto, RhoC parece participar de vias de sinalização juntamente com o oncogene SRC. RhoC e RhoA influenciam as vias de sinalização RAS e apoptose, frequentemente de forma oposta.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)pt_BR
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)pt_BR
dc.description.sponsorshipID17/19674-2pt_BR
dc.format.extent86 f.pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11600/64973
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/restrictedAccesspt_BR
dc.subjectLeucemia mieloide agudapt_BR
dc.subjectRho GTPasept_BR
dc.subjectRhoCpt_BR
dc.subjectRhoApt_BR
dc.titleInvestigação de vias de sinalização celular relacionadas às proteínas Rho GTPases RhoC e RhoA em leucemia mieloide agudapt_BR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesispt_BR
unifesp.campusEscola Paulista de Medicina (EPM)pt_BR
unifesp.graduateProgramMedicina (Hematologia)pt_BR
unifesp.knowledgeAreaOnco-hematologiapt_BR
unifesp.researchAreaRho GTPasespt_BR
Arquivos
Pacote Original
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Imagem de Miniatura
Nome:
DISSERTAÇÃO BRUNA CONTIERI v final PDF A.pdf
Tamanho:
22.58 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Imagem de Miniatura
Nome:
license.txt
Tamanho:
5.74 KB
Formato:
Item-specific license agreed upon to submission
Descrição:
Baixar
Coleções
PPG - Medicina (Hematologia)