Ação De Calicreína Plasmática Humana Sobre A Resposta Da Agregação Plaquetária Induzida Por Doses Hipoagregantes De Adp

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dc.contributor.advisorOliva, Maria Luiza Vilela [UNIFESP]
dc.contributor.authorFontes, Tatiana Neves [UNIFESP]
dc.contributor.institutionUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)pt
dc.date.accessioned2019-06-19T14:58:03Z
dc.date.available2019-06-19T14:58:03Z
dc.date.issued2017-09-28
dc.description.abstractHuman plasma kallikreín (huPK) potentiates platelet responses to subthreshold doses of ADP, although huPK itself, does not índuce platelet aggregation. In the present investigation, we observe that huPK pretreatment of platelets , potentiates ADP-induced platelet actívation by prior proteolysis of the G-proteincoupled receptor PAR-1. The potentiation of ADP-induced platelet activation by huPK is mediated by the integrin allb~3 through interactions with the KGD/KGE sequence motif ín huPK. Integrin allbf33 is a cofactor for huPK binding to platelets to support PAR-1 hydrolysis that contributes to activation of the ADP signaling pathway. This activation pathway leads to phosphorylation of Src, AktS473, ERK1/2, and p38 MAPK, and to Ca2+ release. The effect of huPK is blocked by specific antagonists of PAR-1 (SCH 19197) and allb~3 (abciximab) and by synthetic peptides comprising the KGD and KGE sequence motifs of huPK. Further, recombinant plasma kallikrein ínhibítor, rBbKI, also blocks this entíre mechanism. These results suggest a new function for huPK. Formation of plasma kallikrein lowers the threshold for ADP~induced platelet activation. The present observatíons are consistent wíth the notion that plasma kallikrein promotes vascu!ar disease and thrombosis in the intravascular compartment.en
dc.description.abstractA calicreína plasmática humana (huPK) é uma serino proteinase com diversas atividades fisiológicas, dentre elas, a clivagem do cininogênio de alta massa molecular para libe,ração de bradicinina e a ativação da via de contato da coagulação sanguínea. Em plaquetas humanas, huPK por si só não induz a agregação, mas, na presença de baixas doses de ADP (2 f-lM) apresenta atividade potencializadora da agregação plaquetária. No presente trabalho foi observado que a huPK cliva receptores ativados por proteases (PAR1) na mesma localização da trombina, principal agonista da agregação plaquetária. A potencialização da agregação mediada por huPK se dá pela interação da enzima com a integrina allbl33, por interações corn sequências KGD/KGE presentes na estrutura da enzima. Nossos resultados demonstraram que a interação enzirna-plaqueta foi capaz de' fosforilar proteínas da via de sinalização da integrina allbl33, aumentar a liberação de cálcio intracelular e a degranulação plaquetária.O efeito de huPK é bloqueado por antagonistas específicos de PAR-1 (SCH 19197), da integina allb/33 (abciximab) e por peptídeos sintéticos compreendendo as regiões KGD e KGE da huPK. Além disso, o inibidor recombinahte de calicreína plasmática, rBbKI, também bloqueou todo esse mecanismo. Estes resultados' confirmam' a atividade da huPK de ampliar o limiar da' resposta plaquetáriainduzida .por ADP promovendo trombose no compartimento' intravascutar e que a sua inibição pode melhorar a doença cardiovascular e a-trombose.pt
dc.description.sourceDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2017)
dc.format.extent122p.
dc.identifierhttps://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5064495pt
dc.identifier.file2017-0682.pdf
dc.identifier.urihttp://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50530
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.subjectAdpen
dc.subjectIntegrin Ailb~3en
dc.subjectPlasma Kallikreinen
dc.subjectPlatelet Aggregationen
dc.subjectAdppt
dc.subjectIntegrina Allbf33pt
dc.subjectCalicreína Plasmáticapt
dc.subjectAgregação Plaquetária 6pt
dc.titleAção De Calicreína Plasmática Humana Sobre A Resposta Da Agregação Plaquetária Induzida Por Doses Hipoagregantes De Adppt
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
unifesp.campusSão Paulo, Escola Paulista de Medicinapt
unifesp.graduateProgramCiências Biológicas (Biologia Molecular)pt
unifesp.knowledgeAreaBioquimicapt
unifesp.researchAreaProteases E Inibidores De Proteasespt
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PPG - Ciências Biológicas (Biologia Molecular)